河北常山生化药业股份有限公司首次公开发行股票并在创业板上市招股意向书
发行股票类型： 人民币普通股（A股） 发行股票数量： 2,700万股每股面值： 人民币1.00元每股发行价格： 人民币【】元预计发行日期： 2011年8月8日拟上市的证券交易所： 深圳证券交易所发行后总股本：10,785万股本次发行前股东所持股份的限售安排、股东对所持股份自愿锁定的承诺： 1、控股股东及实际控制人高树华承诺：自公司股票上市之日起三十六个月内，不转让或者委托他人管理其本次发行前持有的公司股份，也不由公司收购该部分股份。上述承诺期限届满后，其在担任公司董事、监事、高级管理人员期间每年转让的股份不超过所持有的公司股份总数的百分之二十五；离职后半年内不转让所持有的公司股份。离职六个月后的十二个月内通过证券交易所挂牌交易出售的股份数量占其所持有的公司股份总数的比例不超过50%。 2、股东姬胜利、陈曦、白文举承诺：自公司股票上市之日起十二个月内，不转让或者委托他人管理其本次发行前持有的公司股份，也不由公司收购该部分股份。上述承诺期限届满后，其在担任公司董事、监事、高级管理人员期间每年转让的股份不超过所持有的公司股份总数的百分之二十五；离职后半年内不转让所持有的公司股份。离职六个月后的十二个月内通过证券交易所挂牌交易出售的股份数量占其所持有的公司股份总数的比例不超过50%。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-23、股东国投高科、河北华旭承诺：自本公司股票上市之日起十二个月内，不转让或者委托他人管理其本次发行前持有的公司股份，也不由公司收购该部分股份。 4、股东高会霞承诺：自公司股票上市之日起三十六个月内，不转让或委托他人管理其在发行前所持有的公司股份，也不由公司回购上述股份。上述承诺期限届满后，其在担任公司董事、监事、高级管理人员期间每年转让的股份不超过所持有的公司股份总数的百分之二十五；在离职后半年内不转让所持有的公司股份；在离职六个月后的十二个月内通过证券交易所挂牌交易出售的股份数量占其所持有的公司股份总数的比例不超过50%。 5、股东曲新远、陶勤海承诺：自公司股票上市之日起十二个月内，不转让或委托他人管理其在发行前所持有的公司股份，也不由公司回购上述股份。 6、根据《境内证券市场转持部分国有股充实全国社会保障基金实施办法》（财企［2009］94号）有关规定，在公司首次公开发行股票并在创业板上市后，国投高科将其持有的公司股份中的2,700,000股（以实际发行股份的10%计算），转由全国社会保障基金理事会持有。全国社会保障基金理事会将承继国投高科的禁售期义务。 承诺期限届满后，上述股份可以上市流通和转让。 保荐人（主承销商）： 兴业证券股份有限公司招股意向书签署日期：2011年7月28日河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-3发行人声明发行人及全体董事、监事、高级管理人员承诺本招股意向书不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。 公司负责人和主管会计工作的负责人、会计机构负责人保证招股意向书中财务会计资料真实、完整。 中国证监会、其他政府部门对本次发行所作的任何决定或意见，均不表明其对发行人股票的价值或投资者的收益作出实质性判断或者保证。任何与之相反的声明均属虚假不实陈述。 根据《证券法》的规定，股票依法发行后，发行人经营与收益的变化，由发行人自行负责，由此变化引致的投资风险，由投资者自行负责。 投资者若对本招股意向书存在任何疑问，应咨询自己的股票经纪人、律师、会计师或其他专业顾问。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-4重大事项提示一、本次发行前股东所持股份的限售安排和自愿锁定股份的承诺公司控股股东及实际控制人高树华承诺：自公司股票上市之日起三十六个月内，不转让或者委托他人管理其本次发行前持有的公司股份，也不由公司收购该部分股份。上述承诺期限届满后，其在担任公司董事、监事、高级管理人员期间每年转让的股份不超过所持有的公司股份总数的百分之二十五；离职后半年内不转让所持有的公司股份。离职六个月后的十二个月内通过证券交易所挂牌交易出售的股份数量占其所持有的公司股份总数的比例不超过50%。 公司股东姬胜利、陈曦、白文举承诺：自公司股票上市之日起十二个月内，不转让或者委托他人管理其本次发行前持有的公司股份，也不由公司收购该部分股份。上述承诺期限届满后，其在担任公司董事、监事、高级管理人员期间每年转让的股份不超过所持有的公司股份总数的百分之二十五；离职后半年内不转让所持有的公司股份。离职六个月后的十二个月内通过证券交易所挂牌交易出售的股份数量占其所持有的公司股份总数的比例不超过50%。 公司股东国投高科、河北华旭承诺：自本公司股票上市之日起十二个月内，不转让或者委托他人管理其本次发行前持有的公司股份，也不由发行人收购该部分股份。 公司股东高会霞承诺：自公司股票上市之日起三十六个月内，不转让或委托他人管理其在发行前所持有的公司股份，也不由公司回购上述股份。上述承诺期限届满后，其在担任公司董事、监事、高级管理人员期间每年转让的股份不超过所持有的公司股份总数的百分之二十五；在离职后半年内不转让所持有的公司股份；在离职六个月后的十二个月内通过证券交易所挂牌交易出售的股份数量占其所持有的公司股份总数的比例不超过50%。 公司股东曲新远、陶勤海承诺：自公司股票上市之日起十二个月内，不转让或委托他人管理其在发行前所持有的公司股份，也不由公司回购上述股份。 二、关于国投高科技投资有限公司持有发行人270万股股份将被转由全国社会保障基金理事会持有的提示根据《境内证券市场转持部分国有股充实全国社会保障基金实施办法》（财企［2009］94号）有关规定，在公司首次公开发行股票并在创业板上市后，国河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-5投高科将其持有的公司股份中的270万股（以实际发行股份的10%计算），转由全国社会保障基金理事会持有。全国社会保障基金理事会将承继国投高科的禁售期义务。 2010年2月23日，财政部、国家发改委出具《财政部、国家发展改革委关于河北常山生化药业股份有限公司国有股权管理等有关问题的通知》（财建[2010]30号），同意在本公司完成首次公开发行并在创业板上市后，国有股东国投高科将其持有的发行人本次实际发行股份数量10%的股份，预计不超过280万股划转给全国社会保障基金理事会持有。 三、关于发行前滚存利润的分配截至2010年12月31日，公司经审计的滚存未分配利润为69,868,904.75元。根据公司2010年第三次临时股东大会决议，公司首次公开发行股票前的滚存未分配利润由发行后的新老股东按持股比例分享。 四、本公司特别提醒投资者注意下列风险并认真阅读本招股意向书"第四节风险因素"的全部内容1、产品控制质量风险公司主导产品肝素系列产品生产流程长、工艺复杂，存在诸多影响公司产品质量的因素，在原材料采购、产品生产、检测、包装和运输等各环节中，都可能出现影响产品质量甚至导致相关医疗事故的问题。此外，若同行业其他企业或下游生产企业发生药品质量问题，导致市场需求、认证标准及程序发生重大变化，亦会间接给公司经营带来较大的影响。公司主要产品肝素钠原料药所处行业曾在2008年初由于"百特事件"面临较为严重的质量信誉危机。 2、产品价格下降的风险肝素系列产品是公司的主导产品，2008-2010年实现销售收入占公司当期营业收入比例分别为94.87%、91.23%和98.07%。肝素钠原料药销售价格主要受市场供求影响，国内肝素制剂销售价格受国家发改委最高限价政策的约束。 2008年"百特事件"发生后，肝素钠原料药价格出现较长时间的持续上涨，但自2010年下半年以来则出现回调；根据海关数据，国内肝素类产品2008-2010年平均出口价格分别为3,473.18美元/千克、6,249.83美元/千克和10,473.86美元/千克，2011年1季度则为9,381.06美元/千克。肝素钠原料药市场价格的回调对国内主要肝素钠原料药生产企业造成了一定程度影响，行业内部分企业河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-62011年第1季度出现业绩下滑。不过，基于下游肝素产品市场持续旺盛的需求，2011年2季度以来，肝素钠原料药市场价格已企稳回升。 公司主要产品肝素钠原料药（包括注射级和非注射级）2008-2010年平均销售价格分别为15,742.87元/亿单位、24,522.42元/亿单位和44,706.08元/亿单位；公司综合毛利率2008-2010年分别为31.72%、33.21%和26.72%。2010年下半年以来肝素钠原料药市场价格的回调，使公司主要产品价格和毛利率水平受到一定影响。虽然公司已提前采取措施应对产品价格的下跌，且肝素钠原料药市场价格近期已企稳回升，但仍存在着由于产品价格下降导致公司毛利水平降低和盈利能力下降的风险。本次募集资金投资项目建成投产后，公司肝素钠原料药的产能将进一步扩大，肝素钠原料药的价格波动将可能对公司产生更大的影响。 3、原材料供应及价格波动风险公司产品主要原材料为肝素粗品和低分子量肝素钙原料药，占公司生产成本的90%左右。近年来，由于肝素类药物需求大幅增长，对原材料的争夺更加激烈，肝素粗品和低分子量肝素原料药的价格也随之上涨，直接导致公司产成品成本上涨。虽然公司依托技术和行业地位优势，具有很强的原材料议价及向下游转移成本的能力，但仍然存在原材料供应市场条件变化导致原材料供应不足及价格波动，从而影响公司的盈利的风险。 2008年-2010年公司肝素粗品和低分子量肝素钙原料药的平均采购价格分别上涨了244.25%和59.33%，但2010年下半年以来肝素粗品和低分子量肝素钙原料药的价格都出现了一定程度的回落。虽然公司采取多种模式保持原材料供应的稳定，但仍存在着原材料价格下降导致肝素粗品和低分子量肝素钙原料药的生产经营者生产或经营的意愿降低，原材料供给量出现波动的风险。 本次募集资金投资项目建成投产后，公司产能将进一步扩大，原材料的需求量将有较大增长，原材料的供应及价格波动将对公司产生更大的影响。 4、产能扩大导致的产品销售风险本次募投"肝素系列产品产业化项目"达产后，公司的肝素钠原料药产能将由目前的8,500亿单位扩大到38,500亿单位，低分子量肝素钙注射液产能由400万支扩大到2,400万支，新增低分子量肝素钙产能2,000公斤。虽然公司对本次募投项目产能的市场前景和销售进行了充分的调研和论证，但如果市场需求情况发生变化或者市场销售拓展不力，将会对公司经营产生不利影响。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-75、药品批准文号审批注册风险本次募投项目将新增低分子量肝素钙2,000公斤产能，但截至本招股意向书签署之日，公司尚未取得低分子量肝素钙原料药的药品批准文号。根据《药品注册管理办法》等法规，若公司不能及时获得药品批准文号，项目投产后所生产的低分子量肝素钙不能在国内销售或自用，只能用于出口，从而在一定程度上增大了公司海外市场的拓展压力，影响募投项目效益的实现。 6、下游行业竞争格局出现变动的风险2010年7月，山德士的依诺肝素仿制药通过美国FDA认证，从而威胁赛诺菲-安万特在美国依诺肝素制剂市场的垄断地位，可能将间接影响上游肝素钠原料药生产商在美国市场的竞争环境。未来随着相关专利药的过期，可能会有更多肝素类仿制药进入美国市场，这些仿制药的肝素钠原材料供应商也将获得进入美国市场的机会，下游行业竞争格局出现的变动将对肝素钠原材料供应商产生一定影响。 虽然山德士的仿制药通过美国FDA认证并不影响肝素钠原料药市场的供给和需求，同时公司肝素钠原料药产品主要面向国内市场和欧洲市场，尚未在美国进行销售；但是美国作为公司未来的目标市场，其下游行业竞争格局的变化在为公司带来机遇的同时，也使公司参与美国市场竞争的工作愈发紧迫；若公司不能尽快取得通过FDA认证，则面临市场机遇被竞争对手先行占据的风险。 一、普通术语发行人、公司、本公司、常山药业指河北常山生化药业股份有限公司及其前身，2009年由常山有限整体变更设立常山有限指河北常山生化药业有限公司，2006-2009年，为公司前身常山股份（前） 指河北常山生化药业股份有限公司，2002-2006年，为公司前身常山有限（前） 指河北常山生化药业有限责任公司，2000-2002年，为公司前身常山制药厂指河北常山生化制药厂本次发行指指本次常山药业发行2,700万股人民币普通股（A股） 国投高科指国投高科技投资有限公司，公司股东河北华旭指河北华旭化工有限公司，公司股东广信投资指深圳市广信投资有限公司，2009年10月之前为公司股东华鸿公司指河北华鸿房地产开发有限公司，受公司实际控制人直系亲属控制的关联方证监会、中国证监会指中国证券监督管理委员会深交所指深圳证券交易所国资委、国务院国资委指中华人民共和国国务院国有资产监督管理委员会发改委、国家发改委指中华人民共和国国家发展和改革委员会国家统计局指中华人民共和国国家统计局国土资源部指中华人民共和国国土资源部卫生部指中华人民共和国卫生部财政部指中华人民共和国财政部环保部指中华人民共和国环境保护部科技部指中华人民共和国科学技术部保荐人、保荐机构、主承销商、兴业证券指兴业证券股份有限公司审计机构、中喜所指中喜会计师事务所有限责任公司河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-13发行人律师、竞天公诚所指北京市竞天公诚律师事务所股东大会指河北常山生化药业股份有限公司股东大会董事会指河北常山生化药业股份有限公司董事会监事会指河北常山生化药业股份有限公司监事会公司法指《中华人民共和国公司法》证券法指《中华人民共和国证券法》创业板管理暂行办法指《首次公开发行股票并在创业板上市管理暂行办法》新会计准则指2006年财政部颁布的新企业会计准则公司章程指《河北常山生化药业股份有限公司章程》有限售条件的股份指根据《公司法》等法律法规，本公司公开发行股票并上市后在一定期限内不能上市流通的股份无限售条件的股份指本公司公开发行股票并上市后即可上市流通的股份元指人民币元报告期，三年指2008年、2009年及2010年二、专业术语中国药典指《中华人民共和国药典》现行版国家药监局、药监局、SFDA指国家食品药品监督管理局《国家医保目录》指中华人民共和国劳动和社会保障部编制的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）》《国家基本药物目录》指国家卫生部颁布的《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2009版） EDQM指European Directorate for the Quality of Medicines，欧盟药品质量指导委员会CEP认证/COS认证指Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，欧洲药典适用性证书，药品获准进入欧洲市场的许可证书FDA指Food and Drug Administration，美国食品和药物管理局FDA认证指美国食品和药物管理局（FDA）批准食品或药品进入美国市场的许可程序GMP指Good Manufacturing Practice，药品生产质量管理规范GSP指Good Supply Practice，药品经营质量管理规范GLP指Good Laboratory Practice，优良实验室规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-14验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面QA指Quality Assurance，质量保证QC指Quality Control，质量控制USP指美国药典,由美国政府所属的美国药典委员会（The United States Pharmacopeial Convention）编辑出版BP指英国药典，是英国药品委员会正式出版的英国官方医学标准集，是英国制药标准的重要出处JP指日本药典，由日本药局方编辑委员会编纂，日本厚生省颁布执行EP指欧洲药典，为欧洲药品质量检测的唯一指导文献标准肝素制剂指肝素原料药经制剂工艺制成的临床上使用的制剂，目前是首选的抗凝血药物肝素钠注射液指由肝素钠原料药直接制成的用于临床治疗的肝素钠注射液，是标准肝素制剂的一种低分子量肝素、低分子肝素指肝素原料药通过化学或酶方法降解获得的相对分子量小（8,000道尔顿以下）的肝素，符合各国药典中具体低分子量肝素的质量标准。欧洲药典7.0和英国药典2010收载了5中不同工艺的低分子量肝素，分别是达肝素钠、依诺肝素钠、那曲肝素钙、帕肝素钠和汀肝素钠，我国按照钙盐和钠盐的分别统称为低分子肝素钙或低分子肝素钠低分子量肝素制剂、低分子肝素制剂指低分子量肝素经分装后制成的，在临床上使用的低分子量肝素制剂，一般包括注射液和冻干粉针剂低分子量肝素钙注射液、低分子肝素钙注射液指低分子量肝素钙经分装后制成的，在临床上使用的低分子量肝素制剂低分子量肝素钠注射液、低分子肝素钠注射液指低分子量肝素钠经分装后制成的，在临床上使用的低分子量肝素制剂黏多糖指含氮的不均一多糖，是构成细胞间结缔组织的主要成分之一，广泛存在于哺乳动物各种细胞内，有的含硫酸基，也称为糖胺聚糖硫酸软骨素指自动物的喉骨、鼻软骨、气管等软骨组织提取制得的酸性黏多糖透明质酸钠指由N-乙酰氨基葡萄糖和糖醛酸的双糖重复单元构成的黏多糖类物质的钠盐冻干粉针/冻干粉针剂指注射用无菌粉末，系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注IU指International Unit，国际计量单位河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-15U指Unit,我国的计量单位EU指欧洲药典单位USPU指美国药典单位效价指每毫克肝素类产品含有的肝素国际单位收率指产成品和原料中所含有的活性成分数量或重量的比率，用百分率表示三、其他术语海普瑞指深圳海普瑞药业股份有限公司，公司肝素原料药产品国内主要竞争对手南京健友指南京健友生物化学制药有限公司，公司肝素原料药产品国内竞争对手千红制药指常州千红生化制药股份有限公司，公司肝素原料药产品国内竞争对手烟台东诚指烟台东诚生化股份有限公司，公司肝素原料药产品国内竞争对手葛兰素史克指英国葛兰素史克集团GlaxoSmithKline，公司低分子肝素钙注射液产品竞争对手红日药业指天津红日药业股份有限公司，公司低分子肝素钙注射液产品国内竞争对手安徽兆科指安徽兆科药业（合肥）有限公司，公司低分子肝素钙注射液产品国内竞争对手天津生化指天津生物化学制药有限公司，公司精制肝素原料药客户，标准肝素制剂产品国内竞争对手海南通用指海南通用同盟药业有限公司，公司精制肝素原料药客户，标准肝素制剂产品国内竞争对手江苏万邦指江苏万邦生化医药股份有限公司，公司标准肝素制剂产品国内竞争对手上海第一生化指上海第一生化药业有限公司，公司精制肝素原料药客户，公司标准肝素制剂产品国内竞争对手APP指American Pharmaceutical Partners,Inc.,美国标准肝素制剂生产企业百特公司指Baxter InternationalInc，美国肝素制剂生产企业，SPL公司的客户百特事件指2008年初发生的百特公司生产的被污染的标准肝素制剂产品在美国引起严重药品不良反应的事件Sanofi-Aventis指Sanofi-Aventis Group Inc.,赛诺菲-安万特，全球最大的肝素类产品生产企业。 SPL指美国肝素和胰腺酶等药品原料药生产企业，百特公司的原料供应公司Pfizer指Pfizer Inc.,辉瑞制药，美国肝素类产品生产企业河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-16Sandoz指Sandoz Internationai GmbH,山德士公司，诺华公司的子公司，欧洲肝素类产品生产企业之一中国医保商会指中国医药保健进出口商会医药经济报指医药行业内权威媒体，由国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所主办IMS Health指全球最大的医药市场咨询调研公司美国IMS Health公司中国医药网指国内医药类综合网站，创建于1999年Global Industry Analysts指Global Industry Analysts.Inc,世界最大的研究报告咨询公司之一，业务涉及24个国家的94个行业广州标点指广州标点医药信息有限公司，隶属于国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所博亚和讯指国内专业的农牧行业市场研究及资讯服务机构本招股意向书除特别说明外所有数值保留2位小数，若出现总数与各分项数值之和尾数不符的情况，均为四舍五入原因造成。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-17第二节概览本概览仅对招股意向书全文作扼要提示。投资者作出投资决策前，应认真阅读招股意向书全文。 一、发行人简介（一）发行人基本情况公司名称：河北常山生化药业股份有限公司英文名称：Hebei Changshan Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd.公司住所：石家庄市正定富强路9号注册资本：8,085万元法定代表人：高树华本公司系于2009年11月20日由常山有限整体变更设立的股份有限公司，发起人为高树华、国投高科、陈曦、白文举、河北华旭及高会霞。 本公司自创立时起始终致力于肝素系列产品的研发、生产和销售，经过多年的发展，逐步确立了在国内肝素原料药及肝素制剂领域的领先地位。 作为生物医药类高新技术企业，公司于2009年9月被认定为国家级高新技术企业，是国家发改委、财政部创新投资试点的首家生物制药行业企业，已被列入国家"十二五"规划的"重大新药创新"项目。公司自设立以来先后获得"河北省优秀民营科技企业"、"河北省优秀民营企业"、"河北省农业产业化经营重点龙头企业"、"河北省出口名牌"等荣誉；公司产品先后多次获得河北省、石家庄市科学技术进步奖。 （二）发行人主营业务本公司主营业务为肝素系列产品的研发、生产和销售，是国内少数拥有完整肝素产品产业链、能够同时从事肝素钠原料药和肝素制剂药品研发、生产和销售的龙头企业之一，主导产品为肝素钠原料药（注射级和非注射级）、低分子量肝素钙注射液、肝素钠注射液。 1、肝素钠原料药肝素钠原料药是本公司的核心产品，最近三年分别实现销售收入8,591.62万元、19,840.53万元和40,533.48万元，占当期公司主营业务收入的比例分别河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-18为79.36%、82.37%和86.88%。 公司肝素钠原料药产品现已通过我国SFDA的GMP认证、欧盟EDQM的CEP认证和法国的GMP认证并获得相关证书，目前正在积极申请美国FDA认证；其中，注射级产品可直接灌装制成标准肝素钠注射液。公司兼顾国内外市场，肝素原料药出口位居国内行业前列，同时在国内市场占有率排名第一。 2、低分子量肝素钙注射液低分子量肝素钙注射液是本公司未来重点发展的优势产品，将成为重要的利润增长点，最近三年分别实现销售收入1,764.39万元、2,994.57万元和5,161.17万元，年复合增长率达到43.02%。 公司是国内现有六家具有SFDA颁发的低分子肝素钙注射液药品批准文号的企业之一，产品的技术水平和质量位居行业领先地位。公司提出了低分子肝素钙注射液的YBH03832006标准，同时公司生产的万脉舒牌低分子肝素钙注射液是国内唯一符合该标准、享受国家发改委单独定价权的国产低分子肝素注射液。按照销售金额，公司2009年市场份额（按销售额计算）仅次于国际制药巨头葛兰素史克，在国内企业中位居第一位。 公司在低分子量肝素钙原料药领域拥有一项名为"一种低分子量肝素钙生产工艺"的发明专利（专利号ZL200710061476.6），该发明采用化学降解方法对标准肝素分子进行降解，将超滤膜技术应用于不同分子量的肝素片段的分离，生产出的低分子量肝素钙质量高于国家标准和进口标准。 3、肝素钠注射液公司是国内现有二十多家具有SFDA颁发的肝素钠注射液生产批准文号的企业之一。目前，国内实际生产肝素钠注射液的企业不到十家；公司是行业内少数自身拥有肝素钠原料药供应能力的企业之一，同时也是国内该细分行业最大的原料药供应商。 二、控股股东、实际控制人简介本公司控股股东、实际控制人为自然人高树华，本次发行前高树华持有本公司3,528万股股份，占本次发行前总股本的43.64%。高树华的情况详见本招股意向书"第八节董事、监事、高级管理人员与其他核心人员"之"一、董事、监事、高级管理人员与其他核心人员简介"。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-19三、发行人主要财务数据及主要财务指标根据中喜所出具的中喜审字[2011]第01050号《审计报告》，公司报告期内主要财务数据及财务指标如下： （一）资产负债表主要数据单位：万元项目2010.12.312009.12.312008.12.31流动资产32,294.8619,250.6412,126.46非流动资产10,769.017,384.277,532.80资产合计43,063.8726,634.9119,659.26流动负债19,717.3310,650.1310,316.33非流动负债1,408.0165.30-负债合计21,125.3410,715.4310,316.33所有者权益21,938.5315,919.489,342.93负债和股东权益总计43,063.8726,634.9119,659.26（二）利润表的主要数据单位：万元项目2010年度2009年度2008年度营业收入46,671.8025,375.3511,084.04营业成本34,189.9917,790.177,710.67营业利润6,744.064,317.901,107.71利润总额6,967.914,269.991,176.25净利润6,019.053,636.55928.33归属于公司普通股股东的净利润6,019.053,636.55928.33归属于公司普通股股东的净利润（扣除非经常性损益后） 5,828.783,677.28876.93（三）现金流量表的主要数据单位：万元项目2010年度2009年度2008年度经营活动产生的现金流量净额2,924.572,421.05-3,082.66投资活动产生的现金流量净额-3,753.24-2,390.14-177.45筹资活动产生的现金流量净额7,050.382,689.431,622.29现金及现金等价物净增加额6,221.712,720.35-1,637.82（四）主要财务指标河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-20财务指标2010.12.312009.12.312008.12.31流动比率（倍） 1.641.811.18速动比率（倍） 0.880.800.36资产负债率49.06%40.23%52.48%归属于发行人股东的每股净资产（元） 2.711.971.90无形资产占净资产比例（扣除土地使用权等） ---财务指标2010年度2009年度2008年度应收账款周转率（次） 16.8610.584.84存货周转率（次） 2.661.861.30息税折旧摊销前利润（万元） 8,382.905,365.492,301.28利息保障倍数8.968.062.71每股经营活动产生的现金流量（元） 0.360.30-0.64每股净现金流量（元） 0.770.34-0.33归属于发行人股东的净利润（万元） 6,019.053,636.55928.33归属于发行人股东扣除非经常性损益后的净利润（万元） 5,828.783,677.28876.93加权平均净资产收益率31.80%32.58%12.58%加权平均净资产收益率（扣除非经常性损益） 30.80%32.95%11.88%基本每股收益（元） 0.740.490.14基本每股收益（元） （扣除非经常性损益） 0.720.500.13稀释每股收益（元） 0.740.490.14稀释每股收益（元） （扣除非经常性损益） 0.720.500.13四、发行概况1、股票种类：人民币普通股（A股）；2、每股面值：人民币1.00元；3、发行股数：2,700万股；4、基本每股收益：0.72元/股（按2010年度扣除非经常性损益后归属于公司普通股股东的净利润和发行在外的普通股加权平均数计算）；5、发行前每股净资产：2.71元/股（按2010年12月31日归属于母公司股东权益和发行前总股本计算）；河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-216、发行方式：采用网下向询价对象询价配售和网上向社会公众投资者定价发行相结合的发行方式；7、发行对象：符合资格的询价对象和在深圳证券交易所开户并具备创业板交易资格的境内自然人、法人等投资者（国家法律、法规禁止购买者除外）；8、承销方式：由主承销商以余额包销方式承销。 五、募集资金主要用途本公司拟在境内首次公开发行2,700万股A股股票，占发行后总股本的25.03%，实际募集资金扣除发行费用后的净额为【】万元，全部用于公司主营业务相关的项目及主营业务发展所需的营运资金。 序号项目名称项目总投资（万元） 1肝素系列产品产业化项目50,000.002研发中心建设项目2,626.353其他与主营业务相关的营运资金项目-公司将严格按照有关的管理制度使用募集资金。若本次实际募集资金不足以按上述计划投资以上项目，公司将通过银行贷款等途径自筹资金来解决资金缺口，从而保证项目的实施。 六、公司核心竞争优势本公司在国内肝素原料药及肝素制剂领域具有明显的竞争优势，主要体现在如下方面： （一）技术领先优势公司被评为国家级高新技术企业，自成立以来始终坚持以技术研发和自主创新为主导，自主开发了用于肝素分离纯化的系列技术，包括无酸化蛋白质共沉淀技术、动态离子交换吸附技术、超滤膜技术、纳滤技术和脱色树脂纯化工艺等，并拥有一项名为"一种低分子量肝素钙生产工艺"的发明专利（专利号ZL200710061476.6），确保公司肝素产品的生产工艺及质量处于行业领先水平。公司独立提出低分子量肝素钙注射液的国家标准（"YBH03832006标准"），并经国家药监局审核通过。公司技术实力在国内肝素行业处于领先水平。 （二）完整产业链优势公司是国内少数拥有完整肝素产品产业链、能够同时从事肝素钠原料药和肝河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-22素制剂药品研发、生产和销售的龙头企业之一。与仅生产肝素钠原料药的企业相比，公司拥有下游的肝素制剂产品线，具备更加长远、持续的盈利前景；与仅生产肝素制剂药品的企业相比，公司拥有上游肝素钠原料药优势，可以有效降低肝素原料药持续上涨带来的成本压力。公司完整的产业链格局能够有效分散、抵消原料药及制剂价格的波动风险，保证公司具有长期、稳定、持续的盈利能力。 （三）人才及自主创新能力强的优势公司自成立以来始终重视人才队伍的建设和培养，拥有以董事长高树华先生、总经理姬胜利博士为代表的掌握核心技术的行业高端人才，建立了具有国内一流水平的糖药物工程技术研究机构及完备的研发体系，确保公司具备持续技术创新的源动力，在行业内确立了人才及自主开发优势。 （四）兼顾国内外的市场布局优势公司兼顾国内与海外市场，建立了成熟的国内与海外营销网络，具有合理的国内外市场销售格局，对单一市场依赖性较小。在国内市场，公司与国内多家大型生化制药厂建立了长期稳定的合作关系，并在制剂市场领域建立了较为成熟的营销网络；在国外市场，公司核心产品肝素钠原料药于2008年10月通过欧盟CEP认证、2009年3月通过法国GMP认证，可在欧盟全部国家进行销售，目前公司产品已销往法国、德国、意大利、西班牙等欧盟国家以及欧盟之外的多个国家。 （五）产业区位优势公司位于具有"中国药都"之称的石家庄。石家庄是国家生物制药产业基地，药品生产和销售全国名列前茅，人才、物质资源丰富，信息通畅，配套设施完善，服务到位，发展制药行业具有得天独厚的条件；石家庄市是首批国家生物产业基地，石家庄市政府亦把"药都建设"纳入科学和技术发展"十一五"规划，医药企业将获得各个方面的优惠政策。公司具备独特的产业区位优势，亦将受惠于鼓励和扶植生物制药业发展的各项优惠政策。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-23第三节本次发行概况一、公司基本情况公司名称河北常山生化药业股份有限公司英文名称Hebei Changshan Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd注册资本8,085万元法定代表人高树华成立日期2009年11月20日公司住所河北省石家庄市正定富强路9号邮政编码050800公司电话0311-88712789公司传真0311-88712397互联网网址www.heparin.cn电子信箱zhengquan@heparin.cn负责信息披露和投资者关系的部门证券部部门负责人张威联系电话0311-88712789二、本次发行的基本情况1、股票种类：人民币普通股（A股）；2、每股面值：人民币1.00元；3、发行股数：2,700万股，占发行后总股本的比例为25.03%；4、每股发行价格：通过向询价对象询价确定发行价格区间，发行人和主承销商将根据初步询价情况协商确定发行价格；5、发行市盈率：【】倍（每股收益按照2010年经审计的扣除非经常性损益前后孰低的净利润除以发行后总股本计算）；6、发行前每股净资产：2.71元/股（按2010年12月31日经审计的净资产与发行前总股本计算）；7、发行后每股净资产：【】元/股（按2010年12月31日经审计的净资产河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-24与本次发行募集资金净额之和与发行后总股本计算）；8、发行市净率：【】倍（以本次发行后每股净资产计算）；9、发行方式：采用网下向询价对象询价配售和网上向社会公众投资者定价发行相结合的发行方式；10、发行对象：符合资格的询价对象和在深圳证券交易所开户并具备创业板交易资格的境内自然人、法人等投资者（国家法律、法规禁止购买者除外）；11、承销方式：由主承销商以余额包销方式承销；12、预计募集资金总额和净额：本次发行预计募集资金总额【】万元；扣除发行费用后净额为【】万元；13、发行费用概算： 发行费用明细金额或标准承销费： 募集资金总额的【】%保荐费： 【】万元审计费： 【】万元评估费： 【】万元律师费： 【】万元发行手续费： 【】万元路演推介及信息披露费用： 约【】万元三、本次发行的有关当事人（一）发行人：河北常山生化药业股份有限公司法定代表人：高树华住所：河北省石家庄正定富强路9号电话：0311-88712789传真：0311-88712397互联网网址：www.heparin.cn联系人：张威（二）保荐人（主承销商）：兴业证券股份有限公司法定代表人：兰荣住所：福建省福州市湖东路268号河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-25联系地址：北京市西城区武定侯街2号泰康国际大厦6楼电话：010-66290211传真：010-66290200保荐代表人：裘晗、吴长衍项目协办人：兰翔项目组其他成员：张洪刚、刘智、吴志平、张雅楠、杨慧（三）发行人律师：北京市竞天公诚律师事务所负责人：赵洋住所：北京市朝阳区建国路77号华贸中心3号写字楼34层办公地址：深圳市福田区益田路6009号新世界中心2401-2402电话：0755-23982200传真：0755-23982211经办律师：孔雨泉孙林（四）发行人审计机构：中喜会计师事务所有限责任公司负责人：张增刚住所：北京市崇文门外大街11号新成文化大厦A座11层办公地址：河北省石家庄市大经街鼎嘉府邸商务六区电话：0311- 86969265传真：0311- 86969202注册会计师：祁卫红史艳萍（五）资产评估机构：北京京都中新资产评估有限公司法定代表人：马涛住所：北京市朝阳区建外大街22号赛特广场五层电话：010-65120850传真：010-65227608注册资产评估师：李风民王捷（六）股票登记机构：中国证券登记结算有限责任公司深圳分公司办公地址：深圳市深南中路1093号中信大厦18楼电话：0755-25938000传真：0755-25988122河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-26（七）保荐人（主承销商）收款银行名称： 开户银行：兴业银行福州分行清算中心开户名称：兴业证券股份有限公司账号：117000172600001636四、发行人与中介机构关系的说明公司与本次发行有关的保荐人、承销机构、证券服务机构及其负责人、高级管理人员、经办人员之间不存在直接或间接的股权关系或其他权益关系。 五、本次发行的重要日期（一）刊登招股意向书的日期：2011年7月29日（二）询价推介日期：2011年8月1日至2011年8月3日（三）发行公告刊登日期：2011年8月5日（四）网上申购日期和缴款日期：2011年8月8日（五）预计股票上市日期：【】年【】月【】日河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-27第四节风险因素投资者在评价公司本次发行的股票时，除考虑招股意向书提供的其它资料外，还应特别认真地考虑下述各项风险因素。下述风险因素根据重要性原则或可能影响投资决策的程度大小排序，该排序并不表示风险因素依次发生。 一、经营风险（一）产品质量控制风险公司主导产品肝素系列产品生产流程长、工艺复杂，存在诸多影响公司产品质量的因素，在原材料采购、产品生产、检测、包装和运输等各环节中，都可能出现影响产品质量甚至导致相关医疗事故的问题。此外，若同行业其他企业或下游生产企业发生药品质量问题，导致市场需求、认证标准及程序发生重大变化，亦会间接给公司经营带来较大的影响。公司主要产品肝素钠原料药所处行业曾在2008年初由于"百特事件"面临较为严重的质量信誉危机。 公司已建立严格的质量管理体系，涵盖相关环节，有效保障公司生产经营全过程的稳定性和可控性以及产品质量；有关产品通过了我国SFDA的GMP认证、欧盟EDQM的CEP认证和法国的GMP认证，并正在积极申请美国FDA认证；公司募投项目中新厂区也将严格遵循国际高标准设计，并配备先进的生产及检测仪器，确保产品能达到国际最新质量标准。公司自成立以来从未发生重大质量事故，也未受过国家药品监督管理部门违法违规处罚。虽然公司采取了各项确保产品质量的措施，但仍存在因各种其他原因导致产品质量问题的风险的可能。 （二）产品价格下降的风险肝素系列产品是公司的主导产品，最近三年内实现销售收入占公司当期营业收入比例分别为94.87%、91.23%和98.07%。肝素钠原料药销售价格主要受市场供求影响，国内肝素制剂销售价格受国家发改委最高限价政策的约束。 2008年"百特事件"发生后，肝素钠原料药价格出现较长时间的持续上涨，但自2010年下半年以来则出现回调；根据海关数据，国内肝素类产品2008-2010年平均出口价格分别为3,473.18美元/千克、6,249.83美元/千克和10,473.86美元/千克，2011年1季度则为9,381.06美元/千克。肝素钠原料药市场价格的回调对国内主要肝素钠原料药生产企业造成了一定程度影响，行业内部分企业河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-282011年第1季度出现业绩下滑。不过，基于下游肝素产品市场持续旺盛的需求，2011年2季度以来，肝素钠原料药市场价格已企稳回升。 2008年-2010年公司主要产品肝素钠原料药（包括注射级和非注射级）的平均销售价格和公司综合毛利率情况如下： 项目2010年2009年2008年数额增减数额增减数额原料药销售价格（注射级和非注射级） （元/亿单位） 44,706.0882.31%24,522.4255.77%15,742.87公司综合毛利率（%） 26.72%-19.54%33.21%4.70%31.72%2010年下半年以来肝素钠原料药市场价格的回调，使公司主要产品价格和毛利率水平受到一定影响，然而随着2011年第二季度肝素钠原料药价格的回升，公司上半年的收入、利润和毛利水平均有所上升。虽然公司具备一定的应对产品价格波动的调节能力，且肝素钠原料药市场价格近期已企稳回升，但仍存在着由于产品价格下降导致公司毛利水平降低和盈利能力下降的风险。本次募集资金投资项目建成投产后，公司肝素钠原料药的产能将进一步扩大，肝素钠原料药的价格波动将可能对公司产生更大的影响。 （三）原材料供应及价格波动的风险公司产品主要原材料为肝素粗品和低分子量肝素钙原料药，占公司生产成本的90%左右。近年来，由于肝素类药物需求大幅增长，对原材料的争夺更加激烈，肝素粗品和低分子量肝素原料药的价格也随之上涨。2007年-2010年发行人肝素粗品和低分子量肝素钙原料药的平均采购价格均有较大幅度的上升，直接导致公司产成品成本上升。 最近三年公司肝素粗品和低分子量肝素钙原料药的采购价格和期末存货规模情况如下： 项目2010年2009年2008年数额增减%数额增减%数额肝素粗品采购价格（元/亿单位） 32,086.2455.05%20,693.70122.02%9,320.65期末肝素粗品数量（亿单位） 2,458.53-6.17%2,620.20-40.26%4,386.28低分子肝素钙采购价格（元/亿单位） 99,944.6838.62%72,099.1814.94%62,729.88河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-29期末低分子肝素钙数量（亿单位） 7.338.27%6.77103.30%3.33虽然公司依托技术和行业地位优势，具有很强的原材料议价及向下游转移成本的能力，产品毛利率较为稳定，2008-2010年主营业务综合毛利率分别为31.72%、33.21%和26.72%，且2011年上半年公司收入和利润均实现增长，毛利水平稳中有升，但仍然存在原材料供应市场条件变化导致原材料价格波动，从而影响公司盈利的风险。 2008年-2010年公司肝素粗品和低分子量肝素钙原料药的平均采购价格分别上涨了244.25%和59.33%，但2010年下半年以来肝素粗品和低分子量肝素钙原料药的价格都出现了一定程度的回落。虽然2011年第二季度以来，肝素粗品和低分子肝素钙原料药的价格有所回升，且公司采取多种模式保持原材料供应的稳定，并采取了灵活的采购策略，合理安排生产，但仍存在着原材料价格下降导致肝素粗品和低分子量肝素钙原料药的生产经营者生产或经营的意愿降低，原材料供给量出现波动的风险。 此外，由于个人供应商是国内重要的小肠粘膜和肝素粗品供应者，向个人供应商采购原材料是肝素行业的特点，因而从事生猪小肠贸易和加工的个人供应商也是公司的重要供应商。由于个人的生产经营天然具有不稳定的特质，虽然公司选择合作的个人供应商均是行业内长期专门从事生猪小肠产品贸易加工活动的个人，该类个人供应商生产经营情况较为稳定，但仍存在由于个人供应商供应量波动而导致公司原材料供给出现波动的风险。 本次募集资金投资项目建成投产后，公司产能将进一步扩大，原材料的需求量将有较大增长，原材料的供应及价格波动将对公司产生更大的影响。 （四）产品品类单一的风险公司主营业务为肝素系列产品的研发、生产和销售，其中核心产品肝素钠原料药最近三年实现销售收入分别占当期公司主营业务收入的79.36%、82.37%和86.88%，比重较高。销售产品类型的集中，使公司的经营业绩容易受到核心产品肝素钠原料药销售价格波动的影响。公司正在调整产品策略，进一步扩大肝素制剂销售规模，开发新的肝素制剂产品，不断提升肝素制剂特别是优势产品低分子肝素钙注射液产品在主营业务收入中的比重。本次募投项目达产后，公司肝素制剂生产能力大幅提升，产品结构将得到进一步优化。但公司产品结构仍主要集中河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-30在肝素钠原料药，若肝素钠原料药的市场需求或价格发生较大的波动，将对公司的收入和盈利水平带来影响。 （五）下游行业竞争格局出现变动的风险2010年7月，山德士的依诺肝素仿制药通过美国FDA认证，从而威胁赛诺菲-安万特在美国依诺肝素制剂市场的垄断地位，可能将间接影响上游肝素钠原料药生产商在美国市场的竞争环境。未来随着相关专利药的过期，可能会有更多肝素类仿制药进入美国市场，这些仿制药的肝素钠原材料供应商也将获得进入美国市场的机会，下游行业竞争格局出现的变动将对肝素钠原材料供应商产生一定影响。 虽然山德士的仿制药通过美国FDA认证并不影响肝素钠原料药市场的供给和需求，同时公司肝素钠原料药产品主要面向国内市场和欧洲市场，尚未在美国进行销售；但是美国作为公司未来的目标市场，其下游行业竞争格局的变化在为公司带来机遇的同时，也使公司参与美国市场竞争的工作愈发紧迫；若公司不能尽快取得通过FDA认证，则面临市场机遇被竞争对手先行占据的风险。 二、市场竞争风险虽然公司是国内少数拥有完整肝素产品产业链、能够同时从事肝素钠原料药和肝素制剂药品研发、生产和销售的龙头企业之一，在国内肝素原料药及肝素制剂领域具有领先地位，但仍然面临一定的市场竞争压力。 在肝素原料药领域，由于该行业市场化程度较高，如果行业内竞争对手取得重大技术突破或行业门槛降低，将削弱公司的现有优势；而由于产品供不应求，行业内主要企业目前有较大的产能扩张计划，随着肝素原料药产能的增长，可能加剧行业的市场竞争激烈程度。同时，公司有计划逐步扩大肝素原料药产品的出口比重，进一步拓展欧美市场，也势必导致行业的竞争格局复杂化。 在肝素制剂领域，公司将进一步扩大肝素制剂销售规模，推广优势产品低分子肝素钙注射液产品，开发新的肝素制剂产品，大力发展肝素制剂业务。一方面，在国内低分子肝素钙注射液产品市场，公司将继续与排名第一位的国际制药巨头葛兰素史克开展竞争。另一方面，公司将争取扩大肝素制剂对海外市场的出口，确立公司肝素制剂在国际市场上的领先地位，这也使公司将面临占据全球肝素制剂市场主要市场份额的国际大型制药企业的巨大竞争压力。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-31三、技术风险（一）核心技术失密及技术人员流失的风险公司在长期的肝素系列产品研发和生产过程中形成了具有独立知识产权的自有技术体系，包括生产工艺技术、生产技术诀窍等，多项技术处于国内领先和国际先进水平，确保了公司产品品质和行业竞争力，为公司赢得了市场及声誉。公司现拥有一项名为"一种低分子量肝素钙的生产工艺"的发明专利，达到国际先进水平。但公司其他核心技术及工艺诀窍，包括无酸化蛋白质共沉淀技术、动态离子交换吸附技术、超滤膜技术、纳滤技术和脱色树脂纯化工艺等不适合申请专利，无法获得专利保护。如果出现技术信息失密或核心技术人员流失将给公司技术研发、生产经营带来不利影响。 （二）新产品开发风险公司拥有行业内领先的技术创新及新产品开发实力，以研发和生产包括肝素系列产品在内的多糖类衍生药物为发展方向，形成了在多糖研发领域的独特优势，现有多项待产业化研发成果。但医药产品具有高技术、高风险、高附加值的特点，每种新药从研制、临床试验、报批至投产，周期长、环节复杂，有较大的新产品开发和审批风险，公司存在研发项目失败或研发成果不能通过药品注册审批的风险。同时，公司也存在新品推向市场后不能得到市场的认可或者新产品投放后的经济效益可能与预期差距较大的风险。 （三）产品替代风险肝素是动物体内多种细胞协同合成的产物，分子构造异常精细和复杂。虽然国外有医药研究机构正在研究肝素人工合成技术，以替代从动物小肠提取的天然肝素，但由于肝素的复杂性，人工合成成本过高，且用药安全问题无法解决，一直未获得实质性突破。尽管预计在较长时期内，人工肝素无法替代天然肝素，仍不能排除未来人工合成肝素技术取得重大突破，出现低成本、大批量生产的人工合成肝素类药品，则肝素产业的竞争格局将发生重大变化，并将对公司产生重大影响。 四、募集资金项目投资风险（一）项目实施风险本次募集资金拟投资项目为"肝素系列产品产业化项目"和"研发中心项目"，河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-32其中"肝素系列产品产业化项目"的建设投产，对公司经营规模的扩大、发展战略的实现都具有重要意义。但本次募投项目的建设能否按计划完成、项目的实施过程和实施效果等都存在着一定的不确定性。虽然公司对本次募投项目在工艺技术、设备选型、工程方案等各方面进行了仔细分析和周密计划，但在项目实施过程中，仍可能存在因工程进度、工程质量、投资成本发生变化而产生的风险。 （二）产能扩大导致的产品销售风险本次募投"肝素系列产品产业化项目"达产后，公司的肝素钠原料药产能将由目前的8,500亿单位扩大到38,500亿单位，低分子量肝素钙注射液产能由400万支扩大到2,400万支，新增低分子量肝素钙产能2,000公斤。近年来，国内外肝素类药品市场需求高速增长，公司肝素系列产品供不应求，销售增长迅速。2008至2010年，公司肝素钠原料药（注射级）销售实现107.01%的年复合增长率，低分子量肝素钙注射液实现71.03%的年复合增长率。预计未来市场对肝素钠原料药、肝素制剂仍将保持强劲的需求。虽然公司对本次募投项目产能的市场前景和销售进行了充分的调研和论证，但如果市场需求情况发生变化或者市场销售拓展不力，将会对公司经营产生不利影响。 （三）药品批准文号审批注册风险本次募投项目将新增低分子量肝素钙原料药2,000公斤产能，但截至本招股意向书签署之日，公司尚未取得低分子量肝素钙原料药的药品批准文号。根据《药品注册管理办法》等法规，注册审批所需时间较长，具有一定的不确定性，公司已于2006年提交了低分子量肝素钙原料药的药品注册申请并被受理，目前处于在审评阶段。若公司不能及时获得药品批准文号，项目投产后所生产的低分子量肝素钙原料药不能在国内销售或自用，只能用于出口，从而在一定程度上增大了公司海外市场的拓展压力，影响募投项目效益的实现。 五、出口退税政策变化风险根据财政部、国家税务总局《关于进一步推进出口货物实行免抵退办法的通知》（财税[2002]7号），生产企业自营或委托外贸企业代理出口自产货物，除另有规定外，增值税一律实行免、抵、退税管理办法。公司核心产品肝素钠原料药销售中出口比重约占60%，目前肝素钠原料药出口退税率为15%。我国分别于2008年1月1日、2008年8月1日、2008年12月1日、2009年1月1日、2009年河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-332月1日、2009年4月1日和2009年6月1日共7次调整部分出口商品出口退税率，其中公司肝素钠原料药出口退税率在2009年6月1日由13%调整为15%，如果国家对出口产品的退税率进行进一步调整，出现调低公司主导产品出口退税率的情况，将对公司的经营业绩产生不利影响。 六、财务风险（一）净资产收益率下降风险若公司本次发行成功，公司的净资产规模将大幅增加。由于本次募投项目从建设到达产并实现预期效益需要一段时间，同时募集资金的投入将增加固定资产折旧和各项费用。因此，如果在此期间公司的盈利能力没有大幅提高，未来公司的净资产收益率可能下降。 （二）存货跌价风险公司截至2010年12月31日的存货为14,991.45万元,其中原材料、在产品和库存商品占比分别为54.22%、25.58%和20.20%。存货余额较大主要是公司为满足日益扩大的销售规模，根据生产需要增加了原材料储备；其中，主要原材料肝素粗品为7,406.74万元,在存货中占比较大。 2008年至2010年上半年，肝素类药品市场价格的快速上涨，同时带动了主要原材料肝素粗品的价格相应上涨；而从2010年下半年以来，肝素钠原料药销售价格回调，亦导致肝素粗品的价格出现下跌。虽然公司依据生产订单安排原材料采购，有效控制成本，保证公司存货余额处于合理水平；同时，肝素钠原料药和肝素粗品的价格在2011年2季度已呈现止跌回稳迹象；但是不排除出现肝素钠原料药和肝素粗品继续下跌的可能，如果价格大幅下跌，则存在需计提较大金额存货跌价准备的风险。 （三）偿债及资产抵押风险近几年公司发展较快，对资金需求日益增大。公司2008年末、2009年末和2010年末负债总额分别为10,316.33万元、10,715.43万元和21,125.34万元，其中主要为短期借款。公司以无形资产、固定资产等经营性资产为银行借款提供抵押。若公司未能及时偿还短期借款将影响公司的正常生产经营，并导致上述经营性资产被债权银行拍卖、变卖。 公司的偿债风险与偿债压力不大。一方面，公司资产负债率水平合理，长期河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-34保持较低比例，且资产流动性良好，公司2010年末流动比率为1.64，短期偿债压力小；另一方面，公司盈利能力增长较快，公司报告期内净利润分别为928.33万元、3,636.55万元和6,019.05万元。但由于公司目前融资渠道单一，主要依靠自身积累和短期借款，若不能及时拓宽融资渠道，公司未来的新增资金需求可能无法得到保证，难以满足公司发展的需要。 （四）汇率风险公司的产品部分用于出口，肝素钠原料药销售中出口比重约占60%。公司产品出口主要销往欧洲和南美国家，业务主要以美元结算，面临一定的汇率风险。相对于国内其他肝素类产品出口企业，公司对于出口的依赖性较小，汇兑损益对公司盈利的影响不大。但随着产品产能的扩张及出口金额的增长，汇率变动对公司盈利水平的影响可能增大。 七、管理风险（一）经营管理风险经过多年的发展，公司已成长为在国内肝素原料药及肝素制剂行业具有领先地位的股份制企业。随着公司业务的继续发展，特别是股票发行上市及本次募集资金投资项目投产后，公司资产规模将迅速扩大，人员也会快速扩充，对公司的组织结构和管理体系提出了更高的要求。针对公司快速成长给经营管理方面带来的压力和挑战，公司管理层正通过优化管理系统，引进科学管理方法，引入更加科学有效的决策机制，努力培养一支高素质的职业经理人队伍，来最大限度地降低因组织机构和管理制度不完善而招致的风险。但是，相关管理措施能否适应公司规模的快速扩张，仍存在一定的不确定性。 （二）控股股东及实际控制人控制的风险公司的控股股东及实际控制人高树华先生直接持有公司股份3,528万股，占公司总股本的43.64%；另外高树华之女高会霞女士直接持有公司股份155.82万股，占公司总股本的1.93%。实际控制人及其直系亲属合计控制公司45.57%的股份。预计本次发行后，高树华仍为公司的实际控制人。实际控制人可能凭借控制地位做出损害投资者利益的决策和行为。目前，实际控制人及其直系亲属在公司仅有少量任职，在一定程度上能够防范实际控制人凭借控制地位做出损害投资者利益的决策和行为。更为重要的是，公司已经建立了与股份公司相适应的法人治河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-35理结构，并建立健全了各项规章制度，上市后还将全面接受投资者和监管部门的监督和约束，从制度安排上避免实际控制人损害投资者利益现象的发生。 八、税收优惠及财政补贴政策变化风险2009年9月15日，公司通过了高新技术企业资格认定，在2009年-2011年期间享受高新技术企业税收优惠政策，按照15%的税率缴纳企业所得税。此外，按照税法规定，公司为开发新技术、新产品、新工艺发生的研究开发费，未形成无形资产计入当期损益的，在按照规定据实扣除的基础上，按照研究开发费用的50%加计扣除；形成无形资产的，按照无形资产成本的150%摊销。同时，公司在报告期内还享有若干财政补贴。若未来税收优惠和财政补贴政策发生变化，公司存在净利润受到影响的风险。 公司2008年、2009年及2010年享受的所得税税收优惠分别为48.49万元、459.55万元和753.84万元，分别占净利润的5.22%、12.64%和12.52%，税收优惠对公司净利润的影响较小，公司经营成果对税收优惠的依赖较小。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-36第五节发行人基本情况一、发行人改制重组及设立情况（一）设立方式本公司是经常山有限2009年10月26日召开的股东会决议通过，以2009年9月30日经中喜所审计的净资产折股整体变更，于2009年11月20日设立的股份有限公司。 根据中喜所于2009年10月26日出具的《审计报告》（中喜审字[2009]第01421号），以2009年9月30日为审计基准日，常山有限经审计的净资产值为112,353,171.03元。根据北京京都中新资产评估有限公司于2009年10月29日出具《资产评估报告书》（京都中新评报字（2009）第120号），以2009年9月30日为评估基准日，常山有限净资产的评估值为16,412.18万元。公司按照经审计的净资产值折合为股本7,350万元，剩余38,853,171.03元列为股份有限公司的资本公积。2009年11月5日，中喜所出具《验资报告》（中喜验字[2009]第01048号），发起人出资已足额到位。 河北省工商行政管理局于2009年11月20日核发了《企业法人营业执照》，注册号为130000000011859，注册资本7,350万元。 （二）发起人公司的发起人股东及设立时的持股情况如下表： 序号股东名称持股数量（万股） 持股比例（%） 1高树华3,528.0048.002国投高科1,534.6820.883陈曦735.0010.004白文举735.0010.005河北华旭661.509.006高会霞155.822.12合计7,350.00100.00上述发起人的具体情况参见招股意向书本节内容之"四、发起人、持有发行人5%以上股份的股东及实际控制人的基本情况"。 2009年12月29日，公司进行了增资扩股。公司总经理姬胜利认购367.50河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-37万股，自然人曲新远认购267.50万股，自然人陶勤海认购100万股，每股认购价格为4元，公司注册资本变更为8,085万元。 本次发行前公司股本结构如下： 序号股东名称持股数量（万股） 持股比例（%） 1高树华3,528.0043.642国投高科1,534.6818.983陈曦735.009.094白文举735.009.095河北华旭661.508.186姬胜利367.504.557曲新远267.503.318高会霞155.821.939陶勤海100.001.24合计8,085.00100.00（三）发行人改制设立前后，主要发起人拥有的主要资产和实际从事的主要业务公司改制设立时，主要发起人为自然人高树华，持有发行人48%的股份。 公司改制设立前，高树华先生是发行人前身常山有限的第一大股东，拥有的主要资产是其所持有的常山有限48%的股权和华鸿公司10%的股权。高树华先生同时担任常山有限董事长，主要从事该公司经营管理工作。 公司改制设立后，高树华拥有的主要资产为其持有的发行人48%的股权和华鸿公司10%的股权，其从事的主要工作为履行发行人章程规定的董事长职责。 公司改制设立为股份公司前后，主要发起人拥有的主要资产和从事的主要业务未发生变化。 （四）发行人成立时拥有的主要资产和实际从事的主要业务发行人系由常山有限整体变更设立，成立时承继了常山有限的全部资产、负债和业务。根据中喜所出具的中喜审字[2009]第01421号《审计报告》，截至2009年9月30日，公司资产总额为220,110,656.06元，其中流动资产147,113,588.70万元、固定资产42,871,999.79万元、无形及其他资产30,125,067.57元，负债总额为107,757,485.03元，净资产为112,353,171.03元。改制设立前后，公司的主营业务未发生变化，主要从事肝素系列产品的研发、生产和销售。 （五）发行人改制前后的业务流程河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-38发行人改制前后业务流程未发生变化，具体的业务流程参见本招股意向书"第六节业务与技术"（六）发行人成立以来在生产经营方面与主要发起人的关联关系及演变情况发行人成立以来，在生产经营方面与主要发起人的关联关系及关联交易的具体情况参见本招股意向书"第七节同业竞争与关联交易"。 （七）发起人出资资产的产权变更手续办理情况发行人由有限责任公司整体变更设立，原有限公司的所有资产、负债、人员及资质全部由发行人承继，土地使用权、房产、车辆、机器设备、商标、专利等资产的产权过户、移交或变更手续已全部完成。 （八）发行人独立经营情况发行人在资产、人员、财务、机构、业务等方面与控股股东、实际控制人及其控制的其他企业之间相互独立，具有完整的业务体系及面向市场独立经营的能力。 1、资产独立、完整情况公司拥有独立完整的资产，合法拥有与生产经营有关的土地、厂房、设备以及商标、专利、非专利技术的使用权或所有权，具有独立的原材料采购和产品销售系统。公司股东及其它关联方不存在占用公司的资金、资产和其他资源的情况。公司没有以其资产、权益等为股东的债务提供担保，公司资产权属明确，对所有资产具有控制权。 2、人员独立情况公司根据国家及河北省有关劳动、人事管理规定，制订了一整套完整独立的劳动、人事管理制度。公司的董事、监事、高级管理人员严格按照《公司法》、《公司章程》的有关规定产生，履行了合法程序，不存在股东超越公司董事会和股东大会做出人事任免决定的情形。公司的总经理、副总经理、董事会秘书、财务负责人等高级管理人员均专职在公司工作并领取薪酬，不存在现行法律、法规、规范性文件所禁止的双重任职的情况。公司财务人员均在本公司专职工作并领取薪酬，没有在其他企业兼职或领取薪酬的情况。 3、财务独立情况公司设立了独立的财务部门，并配备了专职财务人员；建立了独立的财务核算体系；能够独立作出财务决策，具有规范的财务会计制度和财务管理制度。公河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-39司在中国工商银行正定县支行开设了独立的银行账户，银行账号为：0402020909300012318，不存在与控股股东、实际控制人及其控制的其他企业共用银行账户的情形；依法在河北省正定县国家税务局和河北省正定县地方税务局办理了税务登记，税务登记证号码分别为：冀石国税正定字130123732914772号和冀石地税正定字130123732914772号，独立申报纳税和缴纳税款。公司与关联方在财务上严格分开，独立运行。 4、机构独立情况公司依法设立股东大会、董事会和监事会，法人治理结构完整，拥有适应公司发展需要的、独立的组织机构。各部门按照规定的职责独立运作，生产经营和办公机构独立，拥有独立的生产经营和办公场所，没有混合经营、合址办公的情形。 5、业务独立情况公司拥有独立完整的研发、生产、销售、采购系统及配套设施，独立对外签订合同，具有独立面向市场自主经营的能力，不存在依赖股东及其他关联方进行生产经营活动的情况。公司控股股东、实际控制人高树华出具了避免同业竞争的承诺函，承诺不从事任何与公司经营范围相同或相近的业务。 二、重大资产重组情况发行人自设立以来，未发生过重大资产重组行为。 三、发行人的组织结构（一）股权结构图河北常山生化药业股份有限公司白文举国投高科技投资有限公司高树华河北华旭化工有限公司高会霞43.64%18.98%9.09%9.09%8.18%1.93%陈曦姬胜利曲新远陶勤海3.31%4.55%1.24%河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-40（二）发行人的组织结构图股东大会审计部董事会总经理监事会董事会秘书薪酬与考核委员会提名委员会战略委员会审计委员会副总经理供应部总经理办公室项目部财务部生产管理部质量管理部研发中心人力资源部原料药销售部制剂销售部设备部证券部财务总监（三）公司的职能部门及主要职责1、人力资源部根据公司发展战略，制定并组织实施公司人力资源发展计划；负责公司的招聘、培训、绩效考核、薪酬体系建设等工作；负责人事制度的建立、推行、检查和完善，确保其有效实施；负责公司劳动合同管理；负责社会保险、公积金的核定、上报、缴纳等工作；负责公司人事档案管理工作。 2、财务部负责公司财务管理、财务核算、财务报表的编制；合理筹措、调配资金确保满足公司经营活动对资金的需求；根据公司年度生产经营计划编制公司财务收支计划和成本计划；负责公司纳税申报工作，按时、准确编制各种纳税申报表，并及时缴纳税款。 3、供应部负责制订公司的原料、辅料、低值易耗品等物资的采购计划并组织实施；协调质量管理部做好供应商的审核工作；负责组织制定、修订和审阅有关物资采购河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-41的管理文件并组织实施；负责仓库环境的监控与维持工作。 4、生产管理部负责制定和执行生产计划，密切配合营销部门，确保合同履行；配合有关部门编制和修订产品生产工艺规程；根据生产统计数据做好经济活动分析；对生产系统的安全负责，严格执行安全法规、操作规程，及时监督检查，确保安全生产。 5、原料药销售部负责公司原料药的销售工作。不断开辟销售渠道，扩大销售规模，做好产销平衡；根据合同和公司销售管理制度或调拨单的交货日期，及时组织发运，做好货款回收工作；负责公司的产品策划、市场推广、客户管理等工作。 6、制剂销售部负责公司制剂类产品的销售工作。根据公司经营计划和市场需求制定合理可行的销售计划并组织实施；维护现有销售渠道和客户，大力开发潜在客户；做好资金回笼；负责公司产品的市场策划，实行有效的推广计划和促销方案，并及时收集反馈信息；做好产品市场调查，收集客户对产品服务、质量、包装、规格等方面的建议。 7、质量管理部负责药品生产过程的质量管理和产品的质量检验工作；制定和修订物料、中间产品和成品内控质量标准，制定取样和留样制度、检验操作规程；对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；审核成品发放前批生产记录，决定成品的发放；审核不合格品的处理程序；对主要物料供应商的质量体系进行评估；负责公司药品不良反应监察报告和用户来信来访管理工作。 8、研发中心负责编制产品研制计划并组织实施；负责公司产品的技术情报和最新技术动态；对拟开发的产品进行详细的调研，对产品的市场情况和未来发展情况做出评估；负责对开发的项目、品种进行调研、遴选、研发；协助生产车间搞好新产品的投产工作。 9、设备部负责设备管理工作。组织设备使用部门及相关人员对设备进行选型，组织招标、评标，确定供应单位；负责闲置、报废设备、设施的处理；对公司设备进行全过程管理。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-4210、项目部负责工程建设管理工作。负责工程项目的设计、监理、施工单位及物资采购的招投标及合同谈判等工作；做好各项目阶段验证工作，审核监理单位提交的施工方已完成的工程计量及工程进度款结算报表，编制每月的工程款支付计划；负责工程项目的现场管理、安全生产等工作；参与工程竣工验收、试生产准备和试生产工作。 11、总经理办公室负责接待及对外联系工作；负责公司行文、行政性文件管理、印信管理；负责会议安排，会议管理；负责档案、书籍和各种证件的管理；公司领导交办的其它事项。 12、审计部制定公司内部审计制度并负责修订；对公司内控制度的完整性、合理性及其实施的有效性进行检查和评估；对公司财务收支及相关的经济活动进行审计；协助建立健全反舞弊机制；审核公司设备、基建项目等各项招投标程序的合法性。 13、证券部负责与证券监管部门的联络工作，筹备股东大会、董事会的召开事宜，做好会议记录工作；配合董事会秘书做好信息披露工作，追踪外界对公司的评述，发现异常情况及时向有关领导汇报；负责投资者关系管理。 （四）发行人控股子公司和参股公司基本情况截至本招股意向书签署之日，发行人无控股子公司和参股公司。 四、发起人、持有发行人5%以上股份的股东及实际控制人的基本情况（一）发起人、持有发行人5%以上股份的股东1、法人发起人（1）国投高科公司名称国投高科技投资有限公司成立日期1996年9月12日营业执照号码1000001002384法定代表人邓华河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-43注册资本6,400万元实收资本6,400万元注册地北京市西城区阜成门北大街6-6号（国际投资大厦） 股东构成国家开发投资公司持股100%主营业务高新技术创业投资、高新技术创业投资咨询业务、资产受托管理主要财务数据国投高科截至2010年12月31日，总资产为417,741.42万元，净资产为371,252.32万元，2010年度实现净利润130,195.77万元（该数据未经审计）。 （2）河北华旭公司名称河北华旭化工有限公司成立日期2005年7月8日营业执照号码1301822001028法定代表人龚九春注册资本3,375万元实收资本3,375万元注册地河北省藁城市市府东路股东构成龚九春、齐翠国、龚九申、魏造栓、裴瑞堂和张月栋分别持有37.60%、21%、12.5%、12.5%、10%和6.4%主营业务特戊酸，特戊酰氯，N, N－二甲基乙酰胺，四甲基胍的生产销售等主要财务指标河北华旭截至2010年12月31日，总资产为14,865.81万元，净资产为5,193.98万元，2010年度实现净利润358.29万元（该数据未经审计）。 2、自然人发起人本公司所有自然人发起人均为中国国籍，无境外永久居留权。 序号姓名性别身份证号住所1高树华男13012319470214****河北省石家庄市裕华区建华南大街126号1栋2单元301号2陈曦男13010519810125****北京市西城区北营房西里13楼6门403号3白文举男13012319700124****河北省石家庄市正定县正定镇西关村镇中路58号河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-444高会霞女13012319720719****河北省石家庄市正定县正定镇椿树胡同12号3、持有发行人5%以上股份的现有股东情况持有发行人5%以上股份的现有股东为高树华、国投高科、陈曦、白文举及河北华旭，其基本情况见上述"1、法人发起人"和"2、自然人发起人"。 （二）控股股东、实际控制人及其持有发行人股份是否存在瑕疵的情况发行人的控股股东及实际控制人为高树华，直接持有公司43.64%的股份。截至本招股意向书签署之日，高树华持有发行人的股份不存在质押或其他有争议的情况。 （三）控股股东和实际控制人控制的其他企业截至本招股意向书签署之日，高树华除控制本公司及持有华鸿公司10%的股权外，未控制、参股其它企业。 $$$ 五、发行人有关股本情况（一）本次发行前后公司股本情况2009年11月20日成立后，公司于2009年12月29日进行增资扩股，注册资本由7,350万元增加到8,085万元。 本次发行前，公司总股本为8,085万股，本次拟发行2,700万社会公众股，占发行后总股本的25.03%。发行前后公司的股本结构如下： 股东名称发行前发行后数量（万股） 持股比例数量（万股） 持股比例高树华3,528.0043.64%3,528.0032.71%国投高科（SS） 1,534.6818.98%1,534.6814.23%陈曦735.009.09%735.006.82%白文举735.009.09%735.006.82%河北华旭661.508.18%661.506.13%姬胜利367.504.55%367.503.41%曲新远267.503.31%267.502.48%高会霞155.821.93%155.821.44%陶勤海100.001.24%100.000.93%社会公众股--2,700.0025.03%河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-45合计8,085.00100%10,785.00100%SS：State-owned Shareholder，国家股。 根据《境内证券市场转持部分国有股充实全国社会保障基金实施办法》（财企[2009]94号）的有关规定，2010年2月23日，财政部、国家发改委出具《财政部、国家发展改革委关于河北常山生化药业股份有限公司国有股权管理等有关问题的通知》（财建[2010]30号），同意在本公司完成首次公开发行并在创业板上市后，国有股东国投高科将其持有的发行人本次实际发行股份数量10%的股份划转给全国社会保障基金理事会持有。 本公司未发行过内部职工股，不存在工会持股、职工持股会持股、信托持股、委托持股或股东数量超过二百人等情况。 （二）公司前十名股东本次发行前，公司前十名股东持股情况如下： 序号股东名称（姓名） 持股数量（万股） 持股比例股权性质1高树华3,528.0043.64%自然人股2国投高科1,534.6818.98%国家股3陈曦735.009.09%自然人股4白文举735.009.09%自然人股5河北华旭661.508.18%法人股6姬胜利367.504.55%自然人股7曲新远267.503.31%自然人股8高会霞155.821.93%自然人股9陶勤海100.001.24%自然人股合计8,085100.00%-（三）前十名自然人股东及其在发行人处担任的职务本次发行前，公司共有7名自然人股东，其中有4名自然人股东在公司担任职务，具体情况如下： 序号股东姓名持股数量（万股） 持股比例在本公司担任职务1高树华3,528.0043.64%董事长2姬胜利367.504.55%董事、总经理3陈曦735.009.09%董事河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-464白文举735.009.09%监事会主席、工会主席5曲新远267.503.31%无任职6高会霞155.821.93%无任职7陶勤海100.001.24%无任职（四）国有股份或外资股份情况截至本招股意向书签署之日，公司股份中含有国有股份，为国投高科持有的1,534.68万股，占发行前公司总股本的18.98%。2010年2月23日，财政部、国家发展改革委出具《财政部国家发展改革委关于河北常山生化药业股份有限公司国有股权管理等有关问题的通知》（财建[2010]30号），批复该部分股份设置为国家股，标识为"SS"（State-owned Shareholder）。 （五）最近一年发行人新增股东情况1、根据常山有限股东会于2009年5月26日作出的决议及各方之间签署的《股权转让协议》，高树华将持有的常山有限492.92万元出资额（整体变更后股数增至735万股）转让给白文举、河北华旭将持有的常山有限492.92万元出资额（整体变更后股数增至735万股）转让给陈曦。2009年8月7日，公司完成了工商变更登记。 新增股东情况如下： 白文举，中国国籍，无永久境外居留权，身份证号码：13012319700124****，住所为河北省石家庄市正定县正定镇西关村镇中路58号。白文举为本公司现任监事会主席，简历详见"第八节董事、监事、高级管理人员与其他核心人员之"之"一、（一）监事会成员"。本次发行前，白文举先生持有公司735万股股份，现任公司监事会主席、工会主席。根据《股权转让协议》，白文举受让高树华所持常山有限股权未支付对价，具体原因为：白文举自1993年起即进入公司业务前身常山制药厂，是除高树华外在公司工作时间最长的创业元老，且对高树华存在资金方面的资助。 陈曦，中国国籍，无永久境外居留权，身份证号码：13010519810125****，住所为北京市西城区北营房西里13楼6门403号。陈曦为本公司董事，简历详见"第八节董事、监事、高级管理人员与其他核心人员"之"一、（一）董事会成员"。本次发行前，陈曦先生持有公司735万股股份，占公司发行前总股本的9.09%，现任公司董事。根据《股权转让协议》，陈曦受让河北华旭所持常山有限河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-47股权未向河北华旭支付对价，具体原因为：陈曦系河北华旭法定代表人、股东龚九春的侄子，龚九春将其实际应享有而名义上由河北华旭持有的常山有限股权无偿转让给陈曦，该行为系其处分个人资产、调整家族内部财产结构的行为。根据协议约定，河北华旭于2009年4月29日召开股东会，同意直接将常山有限股权无偿转让给陈曦。 2、据发行人股东大会于2009年12月15日作出的决议，公司实施增资扩股，注册资本由7,350万元增至8,085万元，自然人姬胜利、曲新远、陶勤海分别认购367.50万股、267.50万股和100万股。每股认购价格为4元，定价依据为：根据当时估算的公司2009年度每股收益情况，按10倍市盈率进行定价。2009年12月29日，公司完成了工商变更登记。 新增股东情况如下： 姬胜利，中国国籍，无永久境外居留权，身份证号码为：37280119631001****，住所为济南市历下区文化西路44号东村6号楼1004号。姬胜利为本公司总经理兼董事，简历详见"第八节董事、监事、高级管理人员与其他核心人员"之"一、（一）董事会成员"。 曲新远，中国国籍，无永久境外居留权，身份证号码为：31010419740818****。最近5年的简历：2002-2007年，任上海宝聚表面处理技术有限公司副总经理；2008年至今，任上海商银投资管理有限责任公司副总经理。 陶勤海，中国国籍，无永久境外居留权，身份证号码为：33020319630323****。最近5年的简历：2004-2008年，任宁波市金港信托投资有限公司总裁；2009年至今，任上海金诚投资管理有限公司董事长。 （六）本次发行前各股东间的关联关系及持股比例1、股东高会霞为公司控股股东高树华的女儿，高树华持有公司43.64%的股份，高会霞持有公司1.93%的股份。 2、股东河北华旭的法定代表人龚九春是股东陈曦的叔叔，河北华旭持有公司8.18%的股份，陈曦持有公司9.09%的股份。 除上述关联关系外，本次发行前公司各股东之间不存在其他互为关联方的情况，不具有其他重大关联关系。 （七）本次发行前股东所持股份的限售安排和自愿锁定股份的承诺公司控股股东及实际控制人高树华承诺：自公司股票上市之日起三十六个月河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-48内，不转让或者委托他人管理其本次发行前持有的公司股份，也不由公司收购该部分股份。上述承诺期限届满后，其在担任公司董事、监事、高级管理人员期间每年转让的股份不超过所持有的公司股份总数的百分之二十五；离职后半年内不转让所持有的公司股份。离职六个月后的十二个月内通过证券交易所挂牌交易出售的股份数量占其所持有的公司股份总数的比例不超过50%。 公司股东姬胜利、陈曦、白文举承诺：自公司股票上市之日起十二个月内，不转让或者委托他人管理其本次发行前持有的公司股份，也不由公司收购该部分股份。上述承诺期限届满后，其在担任公司董事、监事、高级管理人员期间每年转让的股份不超过所持有的公司股份总数的百分之二十五；离职后半年内不转让所持有的公司股份。离职六个月后的十二个月内通过证券交易所挂牌交易出售的股份数量占其所持有的公司股份总数的比例不超过50%。 公司股东国投高科、河北华旭承诺：自本公司股票上市之日起十二个月内，不转让或者委托他人管理其本次发行前持有的公司股份，也不由发行人收购该部分股份。 公司股东高会霞承诺：自公司股票上市之日起三十六个月内，不转让或委托他人管理其在发行前所持有的公司股份，也不由公司回购上述股份。上述承诺期限届满后，其在担任公司董事、监事、高级管理人员期间每年转让的股份不超过所持有的公司股份总数的百分之二十五；在离职后半年内不转让所持有的公司股份；在离职六个月后的十二个月内通过证券交易所挂牌交易出售的股份数量占其所持有的公司股份总数的比例不超过50%。 公司股东曲新远、陶勤海承诺：自公司股票上市之日起十二个月内，不转让或委托他人管理其在发行前所持有的公司股份，也不由公司回购上述股份。 六、员工及其社会保障情况（一）员工人数及变化情况截至2010年12月31日，公司员工人数为282人。报告期公司员工人数及变化情况如下： 项目2008.12.312009.12.312010.12.31员工总数（人） 270259282比上年增加（人） 28-1123（二）员工专业结构河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-49岗位类别人数（人） 占员工总人数比例研发人员5017.73%质量管理检测人员4716.67%生产人员9332.98%销售人员4616.31%采购人员113.90%财务人员82.84%行政人员186.38%其他93.19%合计282100.00%（三）员工受教育程度员工受教育程度人数（人） 占员工总人数比例硕士及硕士以上93.19%本科9533.69%大专10637.59%大专以下7225.53%合计282100.00%（四）员工年龄分布员工年龄人数（人） 占员工总人数比例25岁以下7827.66%25-35岁13146.45%36-45岁4917.38%46岁以上248.51%合计282100.00%（五）公司执行社会保障制度、住房公积金缴纳、医疗制度等情况公司实行劳动合同制，按照《劳动法》等国家有关法律法规结合公司实际情况，与员工签订《劳动合同》（与退休人员签订《劳务合同》）并为员工提供了必要的社会保障计划。 1、社会保险缴纳情况（1）截至2010年12月31日，公司在册正式员工282名。公司2010年度按照相关规定为员工缴纳养老保险、医疗保险、工伤保险、失业保险、生育保险情况如下： 险种缴费基数缴纳比例缴纳人数未缴纳人数及原因公司个人养老保险河北省上年度在岗20%8%21753人在档案所在地自行河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-50职工平均工资的60%缴纳后由公司报销，12人为退休人员医疗保险员工本人上年度月平均工资6.5%2%22050人在档案所在地自行缴纳后由公司报销，12人为退休人员工伤保险员工本人上月实际工资1%-27012人为退休人员失业保险河北省上年度在岗职工平均工资的60%2%1%27012人为退休人员生育保险员工本人上年度月平均工资0.4%-22050人在档案所在地自行缴纳后由公司报销，12人为退休人员（2）报告期内，公司2010年1月之前存在未能为部分员工缴纳社会保险或缴费基数未按照规定确定的情形，而是将公司及员工个人应承担的社会保险费用同工资一并发放给未缴纳费用部分员工。公司2008年未依法定程序为员工缴纳医疗保险、工伤保险、失业保险、生育保险，公司2008年至2009年为员工缴纳养老保险、医疗保险、工伤保险、失业保险、生育保险情况如下： 年度险种缴费基数缴纳比例缴纳人数公司个人2009养老保险河北省上年度在岗职工平均工资的60%20%8%177医疗保险正定县上年度在岗职工平均工资6.5%2%145工伤保险石家庄市上年度在岗职工平均工资1%-247失业保险河北省上年度在岗职工平均工资的60%2%1%179生育保险正定县上年度在岗职工平均工资0.4%-145年度险种缴费基数缴纳比例缴纳人数公司个人2008养老保险河北省上年度在岗职工平均工资的60%20%8%992、住房公积金缴纳情况（1）截至2010年12月31日，公司在册正式员工282名。公司2010年度按照相关规定为员工缴纳住房公积金情况如下： 险种缴费基数缴纳比例缴纳人数未缴纳人数及原因公司个人河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-51住房公积金员工本人上年度月平均工资11%7%27012人为退休人员（2）报告期内，公司2010年1月之前存在未为部分员工缴纳住房公积金情形，而是为该部分未缴纳住房公积金的员工提供免费宿舍或发放住房补贴，且已缴纳部分员工的缴费基数未按照实际工资标准确定。公司2008年未依程序为员工缴纳住房公积金，2009年为员工缴纳住房公积金情况如下： 年度险种缴费基数缴纳比例缴纳人数公司个人2009住房公积金800元11%7%2123、承诺及意见报告期内，公司2010年1月之前存在未按相关规定为符合条件的员工缴纳社保费用及住房公积金的情形。出现上述情形的主要原因是：公司对相关社会保障法规理解不够全面，且公司员工以农村户口为主，在2010年1月前社会保险关系无法跨区转移，该部分农村户口员工不愿交纳社会保险；因此，公司根据前述客观情况，2010年1月前将公司及员工个人应承担的社会保险费用同工资一并发放给未缴纳费用部分员工，并为员工提供了免费宿舍或发放住房补贴。报告期内公司不存在因社会保险缴纳而产生的劳动纠纷或潜在纠纷，公司亦不存在未决的其他劳动纠纷和潜在劳动纠纷。 公司已于2010年1月起按相关规定为符合条件的员工缴纳社保费用及住房公积金。 公司控股股东高树华于2010年12月出具承诺：如发行人被社会保障部门或其他有权机构要求补缴以前年度有关的社保险费、住房公积金；或发行人因未足额缴纳以前年度的有关的社会保险费、住房公积金而需缴纳滞纳金、被处以行政处罚；或因员工以任何方式向发行人追偿未缴的社会保险费或住房公积金而发生需由发行人承担损失的，高树华本人将代发行人承担该等需补缴的社会保险费、住房公积金、滞纳金、需缴纳的罚款和其他损失，且不向发行人追偿，保证发行人不因此而受到损失。 经核查，保荐机构和发行人律师认为：报告期内发行人未能为部分员工缴纳社会保险和住房公积金的行为不符合相关规定，但鉴于：（1）发行人目前已为所有员工按照规定缴纳了社会保险和住房公积金，相关瑕疵行为得以纠正；（2）发河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-52行人将未缴纳社会保险员工的保险费用同工资一并发放，并为未缴纳住房公积金的人员提供了免费宿舍或发放住房补贴，相关员工的权益得到一定程度的保障；（3）相关的社会保障和住房公积金管理部门出具了发行人不存在可能被处以行政处罚的情形的证明；（4）发行人的实际控制人也出具了将予以补偿发行人可能因此而受到的损失的承诺，确保发行人不因此而受到任何损失。因此，发行人未为部分员工缴纳社会保险和住房公积金的事宜不构成本次发行上市的实质法律障碍。 （六）劳务派遣情况公司报告期内存在选择劳务派遣方式作为招募车间包装、后勤等辅助岗位人员的一种补充手段的情况。公司自2009年11月起招募劳务派遣人员。截至2010年12月31日，公司共有员工359人，其中在册正式员工282人，劳务派遣员工77名，劳务派遣员工占总数的21.45%。目前，公司通过劳务派遣招募的员工均能符合岗位要求。 2009年11月，公司与河北建业劳务派遣有限公司签订《劳动派遣协议书》，期限为2009年11月至2010年10月，经双方协商一致已续约。上述协议对双方的权利义务予以明确约定，并规定由河北建业劳务派遣有限公司负责按照国家和地方有关规定为被派遣劳动者办理社会保险和住房公积金手续并缴纳相应费用。河北建业劳务派遣有限公司持有石家庄市工商行政管理局核发的注册号为30100000162710的《企业法人营业执照》，营业范围为劳务派遣服务。 2011年1月，双方已协议解除上述劳动派遣协议；同月，公司已与所有劳务派遣人员签订正式劳动合同。公司报告期在部分岗位采用劳务派遣方式的用工制度符合公司的实际用工需要，符合《劳动法》、《劳动合同法》等法律法规的规定。 经核查，保荐机构和发行人律师认为：上述劳动派遣人员由河北建业劳务派遣有限公司依据其与发行人签订的《劳动派遣协议书》派遣至发行人处从事辅助岗位工作，发行人该用工行为合法、有效。 七、发行人主要股东、董事、监事及高级管理人员作出的重要承诺（一）实际控制人作出的关于避免同业竞争、减少关联交易的承诺河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-53公司控股股东、实际控制人高树华先生作出的避免同业竞争的承诺参见本招股意向书"第七节同业竞争与关联交易"之"一、（二）控股股东避免同业竞争的承诺"。 （二）本公司主要股东及董事、监事、高级管理人员关于规范执行关联交易的承诺持有公司5%以上股份的股东以及董事、监事、高级管理人员出具了《关于规范执行关联交易的承诺》，承诺"如果本公司（含"本人及直系亲属"）与常山药业发生不可避免的关联交易，将根据《公司法》和常山药业公司章程的规定，依照市场规则，本着一般商业原则，通过签订书面协议，公平合理地进行交易，以维护常山药业及所有股东的利益。不利用在常山药业的地位，为本公司（含"本人及直系亲属"）在与常山药业的关联交易中谋取不正当利益。"（三）股东出具的关于锁定股份的承诺公司股东持股锁定的承诺参见本节"五、（七）本次发行前股东所持股份的流通限制和自愿锁定股份的承诺"。 （四）其他重要承诺公司控股股东高树华关于社会保险、住房公积金的承诺参见本节"六、（五）公司执行社会保障制度、住房公积金缴纳、医疗制度等情况"。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-54第六节业务与技术一、发行人主营业务、主要产品及其变化情况发行人是国家级生物医药类高新技术企业，是国内少数几家可同时生产精制肝素原料药、标准肝素制剂、低分子量肝素制剂等全系列肝素类产品的企业之一。公司主导产品为肝素钠原料药（注射级和非注射级）、低分子量肝素钙注射液和肝素钠注射液，其中低分子量肝素钙注射液和肝素钠注射液均被列入《国家医保目录》，肝素钠注射液被列入《国家基本药物目录》。 公司核心产品肝素钠原料药（注射级）为精制肝素原料药，可以直接灌装制成肝素钠注射液。该项产品目前已经通过了我国SFDA和欧盟药政管理机构EDQM的双重认证，可以出口至欧盟地区，公司正在积极申请美国FDA认证。 公司是我国现有6家取得SFDA颁发的低分子量肝素钙注射液生产批准文号的企业之一，发行人提出了低分子量肝素钙注射液的YBH03832006标准，所生产的万脉舒牌低分子量肝素钙注射液是国内唯一符合该标准并享受国家发改委单独定价的国产低分子肝素注射液。虽然公司产品进入市场较晚，但凭借高品质及国家发改委单独定价的政策优势，市场规模迅速增长，市场份额持续扩大，目前是国内该细分行业的领先企业。 发行人自设立以来，主要产品的变化情况如下： 2000年，发行人开始生产肝素原料药中间体。2002年，发行人取得SFDA核发的肝素钠原料药药品注册批件，药品批准文号：国药准字H13023022，正式生产及销售肝素钠原料药（注射级）。 2004年，发行人取得SFDA核发的肝素钠注射液药品注册批件，药品批准文号：国药准字H20045512，正式生产并在国内销售肝素钠注射液。2006年，发行人取得SFDA核发的低分子量肝素钙注射液药品注册批件，0.2ml规格的药品批准文号：国药准字H20063909；0.4ml规格的药品批准文号:国药准字H20063910，正式生产并在国内销售低分子量肝素钙注射液。 自2000年成立以来，发行人始终以肝素系列产品的研发、生产和销售为主营业务，主营业务未发生过重大变化。 二、肝素行业概况及发展历程河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-55（一）肝素行业和主要产品的简介1、肝素简介及临床应用肝素（Heparin）是一种由葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸以及他们的硫酸化衍生物组成的糖胺聚糖。肝素因首先从肝脏发现而得名。肝素于1935年正式应用于临床治疗，传统应用价值为抗凝血和抗血栓，至今已有70余年历史。目前，它仍是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，已被收入世界各主要国家的《药典》。 肝素天然存在于哺乳动物的肥大细胞和中性粒细胞中，在过去几十年内，欧美国家所使用的肝素原料主要从牛肺、牛肠或猪小肠黏膜中提取。然而，由于近年来"疯牛病"的传播，且研究表明牛来源的肝素引起血小板减少等副作用的可能性是猪来源肝素的两倍，许多国家都更倾向于使用猪来源的肝素。 标准肝素：临床上最初应用的肝素称为标准肝素、普通肝素或未分级肝素（Unfractionated Heparin），临床上主要用于抗凝血和抗血栓，治疗各种原因引起的弥漫性血管内凝血和抗血栓，以及血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中的抗凝血处理等。同时，临床应用及研究显示，标准肝素还具有其他多种生物活性和临床用途，包括抗炎、抗过敏、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗中膜平滑肌细胞（SMC）增生、抗病毒、抗癌等作用。 低分子量肝素：为了减少肝素的易导致出血、血小板减少和骨质疏松等副作用，二十世纪八十年代末欧洲首先研发出了低分子量肝素。经大量临床研究证实，低分子量肝素具有抗血栓作用强而副作用小等优点，具有更为广泛的医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症（心绞痛、心肌梗塞）等疾病的首选药物。 由于肝素通过干扰凝血过程的若干环节实现抗凝血和抗血栓的独特作用机理，其临床应用价值仍在不断地被研究和开发的过程中。随着研发力度的不断加大，肝素对于新的适应症将不断开发出来,这也将成为肝素类产品未来的重要发发展空间。 2、肝素类产品肝素产业在过去70余年的发展过程中，已形成一条完整的产业价值链，肝素类产品主要包括肝素粗品、肝素原料药、标准肝素制剂、低分子量肝素原料药和低分子量肝素制剂，肝素类产品的产业链如下图所示： 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-56肝素粗品由从新鲜的健康生猪小肠粘膜中提取，其中含有核酸及蛋白质等杂质，不能直接应用于临床治疗，需进一步提纯以制成肝素原料药。肝素原料药通常以钠盐或钙盐的形式存在，称为肝素钠或肝素钙，在使用中尤以肝素钠为主。肝素原料药可直接用于制成标准肝素制剂，也可以加工制成低分子量肝素原料药，再进一步制成低分子量肝素制剂。标准肝素制剂和低分子量肝素制剂可直接应用于临床治疗。 在产业价值链中，肝素粗品是低端产品，肝素原料药是关键产品，低分子量肝素制剂是高端产品。全球肝素制药领域基本上形成了以下分工和格局：中国是全球肝素原料药生产大国，但不是制剂生产大国，处在产业链的底端；欧美则是肝素制剂大国，处在产业链的顶端。这种分工和格局已长期存在,但从今后的市场发展趋势看，国产肝素制剂的市场份额将日益扩大。 （1）肝素粗品肝素粗品是对猪小肠粘膜进行简单的提取、纯化、干燥而取得的一种肝素基础原料。肝素粗品是肝素类产品的基础原料，不能作为药品在临床上使用。 （2）肝素原料药中间体肝素原料药中间体是肝素粗品经简单提纯、灭活细菌和病毒之后得到的以肝猪小肠粘膜肝素粗品肝素原料药中间体效价范围100～170IU/mg精制肝素原料药效价范围≥170U/mg肝素原料药标准肝素制剂低分子量肝素原料药低分子量肝素制剂河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-57素为主要成分的产品，纯度不高，不能直接加工成为标准肝素制剂。精制肝素原料药与肝素原料药中间体的差别为： 序号比较项目精制肝素原料药肝素原料药中间体1产品用途①可以直接作为标准肝素制剂的原料药②可以作为低分子量肝素原料药的原材料①可以作为精制肝素原料药的原材料②可以间接作为标准肝素制剂的原材料2药品标准符合使用国的药品质量标准符合肝素原料药中间体的质量标准3注册要求须进行生产国和（或）使用国的原料药注册根据相关国家法规的要求进行注册4质量认证须通过国家药监局和（或）使用国的GMP认证根据相关国家的法规要求进行认证5质量标准符合生产国和使用国的药典标准并符合客户要求符合客户要求即可（3）精制肝素原料药精制肝素原料药是指将肝素粗品进一步分离纯化、去除核酸、蛋白和其它糖胺聚糖等杂质，并经过消除热源、灭活病毒和细菌、控制分子量及活性而制成肝素产品，符合药典质量标准，能直接灌装加工成标准肝素制剂。 精制肝素钠原料药比肝素原料药中间体的技术含量高，制作工艺更为复杂，各国《药典》均对肝素原料药规定了最低效价标准以规范和控制肝素原料药的质量。一般而言，肝素原料药的效价应大于170IU/mg，我国新版药典规定肝素钠原料药效价不得少于170U/mg。 （4）标准肝素制剂标准肝素制剂由精制肝素钠原料药加工而成，属于产业价值链中的中端产品。尽管低分子量肝素制剂在抗血栓领域具疗效强且副作用小等诸多优点，但标准肝素制剂在血液保存、心脏手术、肾透析、抗动脉血栓等传统抗凝血临床应用上仍然难以替代，且对于冻疮、静脉曲张、神经性皮炎、浅表性静脉炎等多种常见症状具有较好的治疗作用，在孕妇和哺乳期妇女用药方面对婴幼儿更安全，因此标准肝素制剂仍大量应用于临床。 （5）低分子量肝素低分子量肝素是肝素原料药经化学或酶解聚后生成的分子量在8,000道尔顿以下的肝素片段，属于产业价值链中的高端产品，具有较高的经济附加值。低分子量肝素在临床应用上具有更为广阔的医学用途，同时也是国际上应用更为广河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-58泛的肝素产品。 低分子量肝素和标准肝素的比较比较参数低分子量肝素标准肝素作用机制大多直接抑制Xa和IIa因子IIa的间接抑制剂抗Xa/IIa> 1.5≈1.0中和不被血浆蛋白中和被血浆蛋白中和生物利用度高低半衰期长短给药方式皮下注射静脉/皮下注射自己给药可行不建议出血危险性小大安全水平高低价格高低副作用较少出现血小板减少或骨质疏松较多出现血小板减少或骨质疏松医院监护不需要需要通过不同的解聚方法制成的不同品种的低分子量肝素，其药物动力学特性和抗凝活性有不同程度的差别，在临床上不能相互代替。目前国际上已开发出十几种低分子量肝素产品，如已在临床应用的依诺肝素钠、那曲肝素钙、达替肝素钠、帕肝素钠、汀肝素钠、瑞肝素钠等。 （6）低分子量肝素制剂低分子量肝素制剂是由低分子量肝素原料药加工而成的制剂产品，主要产品形式为小容量注射液，主要包括低分子量肝素钠注射液和低分子量肝素钙注射液。其中，低分子量肝素钙注射液在使用后不会导致血压升高、皮下出血等不良反应，不减少细胞间毛细血管的钙胶质，对肾病、心脏病患者的刺激性更小，因此具备较强的竞争优势。 低分子量肝素钙注射液在临床上有广泛的应用，具体如下： 科室临床应用心内科急性冠脉综合症（不稳定心绞痛、急性心肌缺血）、急性心肌梗死溶栓、支架术后、其他器质性心脏病（扩张性心肌病、二尖瓣狭窄、房颤、心内膜炎） 肾内科肾小球疾病（肾病综合症高凝状态、急慢性肾小球肾炎、肾梗死、糖尿病肾病、河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-59科室临床应用小儿难治性肾病综合症）、增殖性肾炎、透析抗凝神经内科缺血性脑梗死、短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack，TIA）的治疗骨科髋、膝关节置换术、骨折手术、预防静脉血栓栓塞普外科手术预防静脉血栓栓塞、肺栓塞肿瘤科手术预防静脉血栓栓塞、肺栓塞、减少肿瘤细胞向远端血管的转移妇科孕期并发血栓疾病、羊水栓塞、宫内死胎呼吸科慢阻肺、急慢性肺心病、肺栓塞、急慢性哮喘、肺气肿并发症儿科先天性心脏病心导管术中、难治性肾病综合症、支气管和肺部疾病其它老年科、烧伤科、血液科（血液透析）、肝病科、急诊（7）肝素类产品在抗肿瘤方面的具体应用根据国内外医学研究进展及相关研究报告，肝素类药物在抗肿瘤方面的具体应用如下： 序号具体应用实际应用情况1低分子量肝素体外抗肿瘤血管新生作用实验研究2肝素对肿瘤发展和转移具有影响实验研究3低分子肝素通过抗血管增生而抗肿瘤实验研究4肝素对肿瘤向肺转移具有抑制作用二期临床研究5肝素对抑制选择素调节的肿瘤转移作用临床研究6抑制癌基因的表达实验研究（二）行业技术水平及发展趋势1、肝素行业技术水平及发展趋势（1）行业技术水平肝素原料药是以肝素粗品为原料，经过化学和物理的提取分离过程，定向获取天然肝素而不改变其分子结构的产品。因此，对于肝素原料药的生产而言，其产品的质量和产量，主要取决于提取分离、纯化和病毒灭活技术。 当前国内外市场肝素的提取分离技术都已经比较成熟，我国企业在肝素提取中应用的主要技术是酶解和离子交换技术，但是不同的企业的技术和工艺水平尚有较大差异，在去除蛋白质方法、离子交换技术工艺、分子量控制等方面的具体河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-60操作和技术参数控制的能力不尽相同，导致收率上有高有底。另外由于在去杂质方面采取的方法不同，导致产品杂质含量、质量的稳定性也不同。 低分子量肝素是标准肝素解聚后的肝素片段，目前行业内普遍使用的降解方法是化学法和生物酶解法，滤膜技术也获得了广泛的应用。上述工艺技术含量高且难以掌握，对企业的研发水平、生产设备、工人现场操作经验都有更严格的要求。 发行人采用亚硝酸定位控制降解肝素分子中的糖苷键，使产品具有较好的均一性和末端一致性，避免了一般降解法将肝素降解成无规则的片段；利用超滤膜技术有效控制产物的分子量和分子量分布，使其符合欧洲药典和企业内控标准的要求，避免了分子量分布范围过宽的问题；利用离子交换色谱分离进一步将钠盐转化成钙盐，同时去除反应过程中产生的副产物，使反应过程引入的杂质控制在药典标准以下，大大提高了用药的安全性。 （2）发展趋势在工艺技术上，色谱技术和在线检测将是普遍采用的新方法，新的酶解方法和动态离子交换技术以及在线电脑控制洗涤洗脱技术的应用，会提高肝素的收率和质量。 在研发方面今后发展趋势主要有两个方向：一是人工合成肝素，二是开发超低分子肝素等新型肝素衍生物。20世纪90年代，法国的Sanofi-Aventis就已经成功合成了人工肝素寡糖，但是产业化生产成本过高和用药安全问题构成了其发展障碍。 此外开发超低分子肝素也是肝素系列药品发展的一个趋势之一。超低分子肝素钠是一种新型的防止血栓形成的药品，主要用于血栓栓塞性疾病的预防、肾病综合症、手术后静脉血栓的形成、老年静脉血栓和心脑血管疾病的预防，防治缺血性中风、防治高脂血症等，同时其抗肿瘤活性要比标准肝素和低分子肝素更强。 常山药业开发的超低分子肝素钠是根据天然肝素的结构特点,有针对性的对其结构片断进行改造,研究出了解聚肝素的技术工艺条件，采用特殊制备方法将大分子肝素降解成超低分子肝素,使其具有维持其高效活性的特定结构形式，且产品分子量更均一，活性更高，疗效更确切。 2、我国肝素行业发展历程我国肝素行业总体经历了以下几个发展阶段： 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-61（1）粗品出口阶段我国肝素生产从粗品的生产开始。粗品是从猪小肠粘膜经过简单加工处理而成，由于中国生猪养殖和屠宰分散化的特点，决定了粗品生产规模小、分散的状况，大多由肉联厂进行作坊式生产，由外贸企业收购粗品混合后直接出口，这一模式一直持续到现在。 （2）整体产业提升阶段20世纪90年代中后期开始，国家商业部联合有关部门开始整顿肝素行业，逐步淘汰散、乱、弱的作坊式生产方式，中国肝素原料药的生产走上了新的台阶，出现了一批生产规模大、技术装备先进、质量管理符合GMP规范的肝素原料药生产企业。 （3）肝素原料药高速发展与肝素制剂突破阶段我国虽然是肝素原料药大国，但却不是肝素药物制剂大国，我国出口的肝素产品以原料药为主，其中又以较低端的肝素原料药中间体为主要出口对象出口到欧美发达国家。欧美发达国家经过深加工制成制剂后再返销到中国，从而获取高额利润。尤其在低分子量肝素制剂这一高端市场上，国内市场主要被合资和外资品牌所占领，国产产品在该类市场的竞争力较弱。 目前，以发行人为代表的肝素制剂制造企业开始在低分子量肝素领域取得了重大技术突破，逐步掌握了一定的话语权，市场份额逐步提高，在部分低分子量肝素产品中已经具备了与国外企业竞争的实力。 （4）未来发展趋势凭借国际市场对肝素类药物需求不断增长的历史机遇，国内的一些肝素生产企业不断地提高生产技术工艺和产品研发投入。目前，国内肝素行业的优秀企业已经完成了技术积累，不仅能够生产肝素钠原料药，而且在制剂领域也取得了突破，形成了从粗品到原料药到制剂的完整的产业链条。尤其是在低分子肝素类药物领域，以发行人为代表的国内部分企业的技术能力和质量标准已经完全达到了发达国家的质量标准，后发优势明显。 三、发行人所处行业的基本情况（一）行业监管根据中国证监会2001年4月发布的《上市公司行业分类指引》，发行人所河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-62处行业属于医药、生物制品大类下的"C8501生物药品制造业"。 1、行业主管部门及监管体制医药行业的产品直接关系到使用者的生命安全，因而在受到国家政策、法规扶持的同时，也受到严格的管制，主要包括三方面：一是行业许可，国家对药品生产和经营企业实行行业进入许可制度，企业生产和销售医药制品必须从药品监管机构取得《药品生产企业许可证》和《药品经营企业许可证》；二是强制性质量规范管理，对药品生产、经营过程实行强制的质量管理规范认证（GMP、GSP认证）；三是产品许可，对药品的生产实行注册管理，生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并在批准文件上规定该药品的专有编号，此编号称为药品批准文号。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品，否则不能生产及销售。 医药行业监管的具体情况如下： 部门主要职能卫生部制定医药行业发展战略和长远规划，对医药行业经济运行进行宏观调控，负责医药行业的统计、信息工作，药品药械储备及紧急调度职能。 国家药监局负责对药品以及医疗器械的研究、生产、流通及使用进行行政监督和技术监督，包括市场监管、新药审批、GMP及GSP认证、推行OTC制度、药品安全性评价等。 国家发改委制定药品价格政策，监督价格政策的执行，调控药品价格总水平。 劳动和社会保障部拟定医疗保险的规则和政策，编制《国家基本药品目录》。 2、行业主要法律法规我国制订了《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》、《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》等一系列法律、法规，对药品的生产经营进行严格管理，具体情况如下： （1）药品生产许可证制度《中华人民共和国药品管理法》第七条规定：开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。《药品生产许可证》应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。 河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-63（2）新药证书和药品批准文号制度《中华人民共和国药品管理法》第二十九条规定：研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书；第三十一条规定：药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。 （3）药品生产质量管理规范（GMP）和药品经营质量管理规范（GSP） 《中华人民共和国药品管理法》第九条规定：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书；第十六条规定：药品经营企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品经营质量管理规范》经营药品。药品监督管理部门按照规定对药品经营企业是否符合《药品经营质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。 （4）药品的知识产权保护制度我国药品的知识产权保护制度主要包括专利保护和行政保护。首先，制药企业可以依照《专利法》，将药品的配方、生产工艺及质量控制方法等申请注册专利，受到法律保护；其次，制药企业还可以通过《药品注册管理办法》的相关条款获得一定程度的行政保护。 （5）药品定价制度《中华人民共和国药品管理法实施条例》第四十八条规定：国家对药品价格实行政府定价、政府指导价或者市场调节价。列入国家基本医疗保险药品目录的药品以及国家基本医疗保险药品目录以外具有垄断性生产、经营的药品，实行政府定价或者政府指导价；对其他药品，实行市场调节价。《中华人民共和国药品管理法》第五十五条规定：依法实行政府定价、政府指导价的药品，政府价格主管部门应当依照《中华人民共和国价格法》规定的定价原则，依据社会平均成本、市场供求状况和社会承受能力合理制定和调整价格，做到质价相符，消除虚高价格，保护用药者的正当利益。药品生产企业、经营企业和医疗机构必须执行政府定价、政府指导价，不得以任何形式擅自提高价格。 （6）处方药和非处方药分类管理制度河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-64《中华人民共和国药品管理法》第三十七条规定：国家对药品实行处方药与非处方药分类管理制度。根据药品的安全性和有效性，根据品种、规格、适应症、剂量及给药途径等的不同，将药品分为处方药和非处方药并作出相应的管理规定。加强处方药的管理，规范非处方药的管理，可以减少不合理用药的发生，切实保证人民用药的安全有效。 （7）国家药品标准制度和药品召回制度国家药品标准是指国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等技术标准，主要包括《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国卫生部药品标准》、《国家食品药品监督管理局国家药品标准》等规定。2007年11月我国施行《药品召回管理办法》（国家药监局令第29号），药品生产企业可收回已上市销售但存在安全隐患的药品，并明确生产企业是药品安全的第一责任人。 3、行业相关产业政策（1）肝素类药品是从动物体内提取的一种天然药物，按照国家《产业结构调整指导目录（2005）》，医药大类中的"天然药物、海洋药物开发与生产"被列入鼓励类产业，符合产业结构调整的趋势，得到国家政策的大力支持。 国家制定的《国民经济和社会发展"十一五"纲要》（2006）明确指出"培育生物产业，发挥我国特有的生物资源优势和技术优势，重点发展生物医药、生物农业、生物能源、生物制造"。《医药行业"十一五"发展指导意见》（2006）把心脑血管系统药物列为重点开发药物，并指出生物医药是未来医药产业发展的重要方向，应通过应用高新生物技术推动我国医药产业的优化升级，加快发展新一代生物技术药物，提高产业化水平，发展我国生物制药产业。 《生物产业发展"十一五"规划》（2007）把生物医药作为生物产业发展的主要任务和发展重点，指出生物医药有助于防治重大疾病和传染病，是保障公共卫生安全、提高人民生活质量的重要基础。并提出要积极开发对治疗常见病和重大疾病具有显著疗效的小分子药物，在具有独特疗效的溶栓药物、急救药物、心血管药物、代谢病药物、老年病药物等开发方面取得新进展，大幅度提高生产效率。 2008年3月19日国家药监局已下发《关于进一步加强肝素钠药品生产质量监督管理的通知》，要求肝素钠原料药、制剂生产企业采取有效措施加强产品质量控制，切实保证原辅料及药品质量。国家政策的出台规范了我国肝素行业，避河北常山生化药业股份有限公司招股意向书1-1-65免了行业的混乱与恶性竞争，有利于整个行业的健康发展。 《促进生物产业加快发展的若干政策》（2009）同样把生物医药作为现代生物产业发展的重点领域，并指出要积极研发对治疗常见病和重大疾病具有显著疗效的生物技术药物、小分子药物，积极拓展生物医药应用范围。 目前，我国正在制定生物医药产业振兴规划，生物医药产业将纳入到我国"十二五"发展规划中，成为国家战略重点支持的新兴产业，受到国家政策的重点扶植。 （2）国家基本药物制度国家卫生部等九部门于2009年8月18日制定了《关于建立国家基本药物制度的实施意见》，正式启动国家基本药物制度建设工作。与此同时《国家基本药物目录》正式公布，基本药物将全部纳入基本医疗保障药品报销目录，报销比例明显高于非基本药物。（未完）  |